耐药不平千古事，须期一诀荡凶顽——慢性乙型肝炎耐药二三事

北京佑安医院的一项回顾性研究^[2]对2009-2016年接受NA治疗的12515例CHB患者进行HBV耐药检测，拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）和多重耐药（指至少对2种不同类别的NA耐药）的发生率分别为19%、10%、4%和2%。解放军302医院的一项回顾性研究^[3]对2009-2014年接受NA治疗的13847例CHB患者进行HBV耐药检测，LAM、ADV、ETV和多重耐药的发生率分别为30%、10%、4%和1%。因此，我国接受过耐药检测的CHB经治患者中约40%存在耐药相关突变，其中，LAM耐药相关位点最为常见。

对截至2013年的106篇文献，包括12212例CHB初治患者进行的荟萃分析^[4]表明，我国CHB初治患者的NA耐药相关突变率为8%，绝大多数为LAM耐药相关突变。湖北省中医院的一项前瞻性队列研究^[5]对2012-2015年的269例CHB初治患者进行HBV耐药检测表明，NA耐药相关突变率为9%，其中，58%为LAM耐药相关突变，21%为ADV耐药相关突变。因此，我国CHB初治患者亦有8%-9%预存耐药相关突变，以LAM 耐药最为常见，可能与LAM的广泛使用以及较高的耐药率相关。

ETV注册临床研究^[6]对673例ETV治疗的CHB初治患者进行了基因型和表型病毒耐药性的综合检测，应用ETV治疗48周和96周时的耐药发生率分别为0%（0/679）和0.3%（1/310），表明ETV在CHB初治患者中具有高耐药屏障。然而，我国既往CHB的治疗以低耐药屏障NA为主，近年来才广泛使用ETV等高耐药屏障药物。随着ETV的广泛应用，临床ETV耐药比例呈现上升趋势。北京佑安医院研究人员对2009-2016年4491例发生耐药的CHB患者进行回顾性研究^[2]表明，至2016年，ETV耐药病例占比上升至17.1%；四川大学华西医院研究人员对2011-2017年发生耐药的CHB患者进行回顾性研究^[7]表明，至2017年，ETV耐药病例占比上升至15.0%。因此，真实世界中的ETV耐药比例不断攀升，成为不容忽视的问题（图 1）。

图 1. 真实世界的ETV耐药比例不断攀升

ETV的耐药屏障虽然较高，但与LAM或替比夫定（LdT）存在交叉耐药，在LAM或LdT耐药的基础上，HBV仅需产生一个关键位点突变，即可对ETV产生耐药性；相比而言，替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）与其他NA则不存在交叉耐药^[8]。

国际临床研究^[9]显示，虽然ETV初治患者的5年累积耐药发生率仅为1.2%，但LAM 耐药患者对ETV的耐药风险明显增高，5年累积耐药发生率50%。韩国一项单中心、纵向、回顾性队列研究^[10]对2007-2010年启动ETV治疗的500例CHB患者进行多因素分析表明，与初治患者相比，LAM经治但无LAM耐药和LAM经治且LAM耐药患者出现ETV耐药的概率分别增加12倍和43倍（P值分别为0.013和0.001）。因此，无论是否发生LAM耐药，LAM经治均会增加ETV耐药风险。

《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》专家共识^[11]指出：我国大陆有高达81%的患者仍在使用低效、低耐药屏障的NA作为初始治疗，其中有30%使用的是LAM。2012年对全国110个城市741家医院的一项调查^[12]显示，我国LAM经治患者占所有CHB经治患者的39.62%。因此，我国低耐药屏障NA、尤其是LAM经治患者人群庞大，有较高的ETV耐药风险，对CHB的长期治疗和管理带来挑战。

我国CHB患者的用药史复杂，治疗史不明患者占比亦较高。对2009-2016年期间，4491例发生NA耐药相关突变的患者进行回的顾性研究^[2]表明，治疗史不明的比例为17.2%-27.6%，在ETV耐药患者中，治疗史不明者达25%，提示临床用药需格外谨慎（图2）。

图 2. 我国治疗史不明患者占比较高

未获得完全病毒学应答亦会显著增加ETV耐药风险。我国香港一项回顾性队列研究^[13]对440例接受ETV治疗的CHB初治患者平均随访34个月，治疗12个月时HBV DNA检测不出（ 20 IU/mL）和仍可检出（≥20 IU/mL）者3年时的累积ETV耐药发生率分别为0%和2.6%（P=0.004）。韩国一项回顾性队列研究^[14]对102例接受ETV单药治疗后未获得完全病毒学应答的CHB初治患者进行亚组分析，12个月时HBV DNA水平95 IU/mL和≥95 IU/mL者随访5年期间的ETV耐药发生率分别为0%和11.5%。多因素分析表明，12个月时HBV DNA水平≥95 IU/mL，显著增加ETV耐药风险（HR=2.779，95% CI：1.372-5.627，P=0.005）。

一项研究^[15]收集了2007年至2016年在北京302医院接受耐药性检测的22,009名患者的血清样本，旨在阐明rtL180M+A181C+M204V突变是否与ETV耐药有关。结果显示，rtL180M+A181C+M204V大幅降低 HBV对ETV的敏感度。利用同一队列进行的研究^[15,16]还发现，A186T也是ETV的耐药位点。更多的ETV耐药位点持续发现中，将对CHB患者的临床管理带来更多挑战。

国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验（102和103研究）^[17,18]纳入HBeAg阴性和HBeAg阳性CHB患者641例，以 2:1 的比例随机分组，接受 TDF (n=426) 或 ADV 48 周后转为 TDF (n=215) 治疗，10后年未发现TDF表型耐药。另外一项国际多中心、前瞻性、双盲、随机对照临床试验^[19]中，纳入280例LAM耐药CHB患者，接受TDF (n=141)或FTC/TDF (n=139)治疗，结果显示TDF用于LAM 耐药患者治疗240周，未出现TDF表型耐药，表明TDF耐药屏障高。

国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验（108和110研究）^[20]纳入1248例HBeAg阴性和HBeAg阳性CHB患者，接受TAF治疗或TDF后转为TAF治疗，治疗240周，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0。

韩国一项研究^[21]对2例接受TDF治疗过程中发生病毒学突破的CHB 患者进行测序显示，这两例患者的HBV均出现四重突变[S106C（C）+H126Y（Y）+D134E（E）+L269I（I）（CYEI）]。体外研究显示，CYEI突变可显著降低TDF对HBV 的抑制作用（IC50提高15.3倍）。一项国际队列研究^[22]纳入3886例接受TDF或TAF治疗的CHB患者，CYE和CYEI突变在临床上十分罕见，仅3例（0.08%）患者出现了相关突变，且这些患者均达到了病毒学抑制，该研究体外表型检测显示，CYEI突变并不会显著降低HBV对TDF的敏感度。因此，CYEI突变究竟是否与TDF耐药相关，仍待更多临床证据。

指南^[1，8]推荐初治患者首选强效低耐药药物（TAF、TDF、ETV）或聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗，不建议选用ADV或LAM；正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物。EASL 2017版指南^[8]指出：有NA经治史的患者TAF优先于 ETV（图3）。鉴于我国CHB患者的治疗史复杂，LAM经治人群庞大，初治患者预存耐药等问题，无论是初治还是经治患者，选择TAF这一低耐药风险药物或许是更好的选择。

图 3. 指南推荐首选强效低耐药药物

韩国一项回顾性研究^[23]纳入410例初治CHB患者，其中232人接受NAs治疗至少1年，在基线具有M204I预存突变的CHB初治患者中（n=17），应用TDF和ETV治疗相比，12个月时的完全病毒学应答（抗病毒治疗 1 年后 HBV DNA 24 IU/mL）率显著较高（100%对比16.7%，P=0.005）。该项研究提示，对于具有 M204I 预存突变的初治CHB患者，TFV的病毒学应答率显著较高。

一项体外实验^[24]评价了TAF对野生型A-H型HBV临床分离株以及阿德福韦耐药、拉米夫定耐药和恩替卡韦耐药HBV的抗病毒活性，证实TAF对携带其他NA耐药突变的HBV毒株具有高活性。

韩国两项多中心随机临床试验^[25，26]，分别纳入血清HBV DNA水平60 IU/mL、无ADV耐药性的ETV耐药性患者（n=90）和ADV耐药性患者（n=102），大多数患者（91.2%）也有拉米夫定耐药。患者按1:1随机接受TDF单药（n=50）或TDF/ETV联合治疗（n=52）48周。结果显示，TDF在ETV或ADV耐药患者中的疗效良好，48周时，TDF单药治疗非劣效于TDF + ETV联合治疗。后续192周使用TDF单药治疗，亦维持高病毒学应答率^[27]，随着时间推移，患者的病毒学应答率 (HBV DNA 15IU/mL) 显著提高，治疗48周和240周时的病毒学应答率分别为67.2%和78.6%（P=0.003）。TDF单药治疗至240周的结果^[27]显示，CHB患者使用TDF治疗期间，估算的肾小球滤过率（eGFR）出现进行性下降，骨密度亦出现下降。因此，长期应用TDF可能导致骨肾安全问题。

韩国一项临床试验^[28]纳入筛查前确诊对多重药物耐药，正接受TDF治疗的代偿期肝病（Child-Pugh A 级）患者，继续使用TDF（n=87）或换用TAF（n=87）治疗，由TDF换用TAF后，疗效保持良好，与继续使用 TDF 相当，ALT 正常率呈上升趋势，骨肾相关指标表现更佳（图4）。

图 4. 多重耐药患者由TDF换用TAF治疗的安全性良好

真实世界的研究表明，NA治疗失败患者换用 TAF后的病毒学应答良好。日本一项回顾性队列研究^[28]纳入38例对其他NA应答不佳[包括病毒学突破（HBV DNA水平相对最低值上升≥1 log10 IU/mL）或NA治疗超过1年，仍未达到完全病毒学抑制（即 HBV DNA≥2 log10 IU/ml）]的CHB 患者，换用 TAF治疗1年，可取得良好的病毒学应答（HBV DNA＜10 IU/mL），基线HBV DNA、HBeAg状态和TDF暴露史与TAF的病毒学应答情况独立相关。因此，对于其他NA应答不佳的难治性患者，尤其是LAM和ETV耐药患者，换用TAF仍可取得良好应答。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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