2021-05-06 18:14

雾化肝素用于ARDS及ARDS高危患者的治疗，效果如何？

重症监护患者使用机械通气48小时及以上时与ARDS的发生发展相关，ARDS可在机械通气时或之后出现，约23%的患者会出现ARDS，且死亡率高达46%。不仅如此，长期机械通气及ARDS的存活者的机体功能障碍风险更高，更容易再次入院，影响数年时间。

目前研究发现，机械通气的危重患者肺损伤的早期发病机制是炎症所致的肺纤维蛋白沉积，导致微血管血栓形成及肺泡透明膜形成。

本研究的主要目的是明确针对纤维蛋白沉积的肝素雾化治疗是否能降低ARDS患者的肺损伤，从而促进ARDS或有ARDS风险患者的身体功能恢复。

研究方法

肝素使用能否减轻肺损伤（CHARLI）研究是一项双盲、随机、多中心Ⅲ期临床试验。研究纳入了澳大利亚9家医院的、使用有创通气、PaO2/FiO2比值小于300mmHg的、预计通气时间超过2天的的ICU成年患者，主要排除标准包括肝素过敏、肺出血、血小板计数小于50*10⁹/L。

患者按照1:1的比例被随机分配入肝素组和安慰剂组，在接受有创通气治疗的同时，分别通过雾化器给予普通肝素25000IU,5毫升或安慰剂(0.9%NaCl,5毫升)，雾化频次为1次/6小时，治疗时间为10天或机械通气结束时。

主要结局是存活者第60天时的SF-36生理功能评分。次要结局是探索性的，包括高危患者入组前5天ARDS的发生率、第5天Murry肺损伤评分（MLIS）、第60天死亡率，存活者60天时是否住院及SAE发生率等。

研究结果

此研究在2012年9月4日至2018年8月23日期间，共256名患者被纳入研究并进行随机分组，共计252例患者纳入数据分析。患者平均年龄为58岁，157例(62%)为男性，118例(47%)入组时诊断为ARDS。128名(51%)患者被分配到肝素组，124名(49%)被分配到安慰剂组。

在第60天时，肝素组有97（75.8%）名患者存活，患者的平均SF-36生理功能评分为53.6（SD 31.6）；安慰剂组有94（75.8%）名患者存活，患者的平均SF-36生理功能评分为48.7（SD 35.7）。两组患者SF-36评分无显著差异(P=0.32)。

进一步分析生理功能极差（定义为SF-36评分＜20）发现，肝素组相较安慰剂组有一定优势（16 vs 29，OR=0.44，P=0.021）。

与安慰剂组相比，肝素组前5天新发ARDS的概率更低[9/62(15%) vs 21/71(30%)；HR=0.46 , p=0.0431)。

与安慰剂组相比，肝素组第5天Murry值恶化较小(-0.05 vs 0.09, p= 0.0215)。

虽然两组患者60天病死率无显著差异，但与安慰剂组相比肝素组在60天有更多的存活患者住在家中[86/99例患者中有86例(87%) vs. 73/100(73%)；OR=2.45；p = 0.0165]。

两组患者发生的严重不良事件数量相似[7/128(5%)vs 3/124(2%),OR=2.33,p= 0.23)，严重不良事件分别为雾化过程中气道压力短暂升高(肝素组3例)、肺外出血(每组2例)、咯血(肝素组1例)、气管切开处出血(肝素组1例)和雾化过程中的低氧血症(安慰剂组1例)。

研究结论

此次试验为第一项多中心研究雾化肝素对减少肺损伤从而改善机械通气危重患者的身体功能恢复效果的研究。在静脉注射和皮下注射肝素的基础护理上进行干预。

研究发现，在ARDS或ARDS高风险的患者中，肝素雾化治疗并不能改善患者SF-36生理功能评分，但对于基线时肺损伤较严重的患者有一定益处，且患者对雾化治疗的耐受性良好。

探索性的次要观察终点提示肝素雾化可减少肺损伤的进展，在第60天时有更多的存活者能住在家中，后续还待进一步研究证实肝素雾化治疗对ARDS患者的后期康复的影响。

今后需进一步的研究证明，雾化肝素是否能加速ARDS及ARDS高危患者的康复。

医脉通编译自：

Dixon B, et al. Lancet Respir Med. 2021 Apr;9(4):360-372.

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