2021-06-10 17:25

顾此兼彼，多重获益——GLP-1RA：糖尿病高质量达标的“优等生”

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血糖控制是糖尿病管理的重要目标，HbA_1c每降低1%，多种糖尿病并发症风险可显著下降。但降糖治疗同时带来的低血糖风险和体重增加不容忽视，因为二者均可使心血管不良事件发生风险增加。因此，糖尿病患者应在强效降糖的同时兼顾低血糖、体重等安全性因素，追求降糖治疗高质量达标。“HbA_1c7% +无体重增加+无低血糖”的复合终点达标率可作为高质量达标的衡量指标，反映降糖药物的综合获益、满足糖尿病管理多重需求。以利拉鲁肽为代表的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），呈葡萄糖浓度依赖性降糖，因而低血糖风险极低；同时因其延缓胃排空、抑制食欲等机制，可显著减重，与多种降糖药物相比，可显著提高“HbA_1c7% +无体重增加+无低血糖”的复合达标率，同时更具经济性，是糖尿病管理的重要选择方案。

一、糖尿病综合管理，高质量达标是关键

2020年最新公布的中国2型糖尿病（T2DM）流行病学调查^[1]数据显示，根据ADA诊断标准，中国T2DM患病率12.8%，且呈逐年上升趋势。而糖尿病知晓率、治疗率、血糖达标率均不足一半。血糖控制是糖尿病管理的重要目标，UKPDS研究证实HbA_1c每降低1%，多种并发症风险均明显下降，例如周围血管病变导致的截肢或死亡下降43%，微血管并发症风险下降37%，心衰和心肌梗死分别降低16%和14%^[2]。那么糖尿病管理仅仅血糖达标就足够吗？

众所周知，随着治疗时间的延长，现有的大多数降糖治疗方案都会导致患者的体重增加，UKPDS研究随访12年，胰岛素治疗患者体重增加多达约8kg^[3]，而ADPOT研究，在随访5年后，罗格列酮治疗的患者体重增加多达4.8kg^[4]。体重增加显著增加心血管危险因素及心血管疾病风险^[5,6]、为血糖达标治疗带来负担。

其次，在T2DM降糖治疗中，低血糖风险不容小觑。UKPDS研究观察6年发现大部分降糖药物均存在低血糖风险，尤其是磺脲类口服药物和胰岛素^[7]。而低血糖事件可显著增加心血管死亡风险^[8]，增加脑组织、视网膜等诸多严重不良事件风险^[9]；

所以，2021年ADA指南强调糖尿病管理药物选择应基于疗效，同时避免不良事件发生（尤其是低血糖和体重增加）^[10]，从而对糖尿病患者实行全面地综合管理。所以，兼顾降糖疗效及体重、低血糖安全性的高质量达标是糖尿病管理的关键。“HbA_1c7% + 无体重增加 + 无低血糖”的复合终点达标率可作为高质量达标的衡量指标，反映治疗药物的综合获益，满足糖尿病管理多重需求。

二、GLP-1RA多重获益、助力T2DM患者高质量达标

GLP-1主要由回肠和结肠中的L细胞分泌，在人体多个器官，如胰腺、心脏、肝脏、大脑、胃肠道等，发挥多重效应^[11]。T2DM患者内源性GLP-1分泌不足，可通过补充外源性GLP-1来改善患者血糖控制^[12]。而GLP-1输注后在体内迅速被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，因此，GLP-1RA应运而生，其通过对GLP-1结构的改造延长半衰期，并与GLP-1受体结合以葡萄糖浓度依赖的方式控制血糖。大量临床研究证实了GLP-1RA的降糖疗效。以利拉鲁肽为例，LEAD系列研究^[13-18]显示利拉鲁肽对处在不同疾病阶段的T2DM患者均有较好的疗效，可显著降低HbA_1c，最高达1.6%；可显著降低空腹血糖，最高达2.4mmol/L；降低餐后血糖，最高达2.7mmol/L。而且，LEAD3研究^[16]结果显示利拉鲁肽单药治疗低血糖风险低、安全性良好。利拉鲁肽在强效降糖同时显著减轻T2DM患者体重，最高达3.4kg^[20]。

➤LEAD荟萃分析显示利拉鲁肽高质量达标率高于其他对照药

一项对LEAD系列研究进行的荟萃^[19]分析发现，与其他降糖药物（艾塞那肽、西格列汀、磺脲类、噻唑烷二酮、甘精胰岛素）相比，利拉鲁肽1.8mg的高质量达标率显著更优，达到40%（见图1）。利拉鲁肽1.8mg达到高质量达标终点的可能性是甘精胰岛素的3.7倍（Ｐ＜0.0001），是艾塞那肽的2.0倍（Ｐ＜0.0001），是磺脲类的7.4倍（Ｐ＜0.0001），是噻唑烷二酮类的10.5倍（Ｐ＜0.0001）。

图1. 利拉鲁肽可显著提高患者高质量达标率

➤LIRA-DPP-4i研究表明利拉鲁肽高质量达标率显著优于西格列汀

LIRA-DPP-4i研究^[20]是为期26周的多中心、开放性、随机、平行对照研究，T2DM患者在既往使用二甲双胍治疗的基础上以1:1比例随机联合利拉鲁肽1.8mg或西格列汀100mg治疗26周，随后进行了26周的延伸试验，最后将西格列汀治疗组转到利拉鲁肽治疗组，又进行了26周的随访，共计78周。共入组了13个国家658例T2DM患者，头对头比较了利拉鲁肽与DPP-4i西格列汀的疗效，结果显示利拉鲁肽高质量达标终点达标率显著优于西格列汀（45.9% vs 34.9%，P＜0.05）。且西格列汀转为利拉鲁肽后，患者高质量达标率进一步提高。

➤药物经济学研究证实利拉鲁肽更具经济性

那么高质量达标率高，利拉鲁肽是否需要付出更高的价格？一项基于利拉鲁肽的全球3期临床试验剂量数据与复合终点指标的药物经济学研究^[21]，结合中国治疗2型糖尿病的药物成本数据，分析达到复合终点时利拉鲁肽及格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素的治疗成本。结果显示，一天一次1.2mg利拉鲁肽每治疗3名患者即可使1名患者达到“HbA_1c＜7％、无体重增加和无低血糖事件”的糖尿病高质量达标终点，显著少于甘精胰岛素、格列美脲和罗格列酮，即治疗“效率”高于对照药物。同时，以一天一次利拉鲁肽1.2mg的费用为基准，格列美脲、罗格列酮和甘精胰岛素使1名患者高质量达标的成本比利拉鲁肽高出17%到68%。因此，利拉鲁肽高质量达标的经济学效益更高。

总结

血糖控制是糖尿病管理的重要目标，但降糖治疗同时带来的低血糖风险和体重增加不容忽视。“HbA_1c7% +无体重增加+ 无低血糖”的高质量达标终点反映治疗药物的综合获益，满足糖尿病管理多重需求。以利拉鲁肽为代表的GLP-1RA，葡萄糖浓度依赖性降糖、低血糖风险低同时可显著减重，多项研究证实利拉鲁肽可显著提高T2DM患者高质量达标率，同时更具经济性，是T2DM综合管理的重要选择。

参考文献

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1.Weiping Teng, BMJ 2020;369:m997

2.Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-12.

3.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998:352:854–65;

4.Kahn et al. N Engl J Med 2006;355:2427–43

5. Bogers, et al. Arch Intern Med. 2007;167:1720–8

6.Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl.2):S14–22

7. Wright et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395–401

8.Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3137-44.

9.Frier BM. International diabetes monitor 2009；21:210-18,

10. Diabetes Care. 2020;43(Suppl. 1):S98–S110