26亿美元！荣昌生物获美国ADC巨头重金青睐！今年国内licenseout项目或超百亿
2021年8月8日，荣昌生物-B（09995）宣布与西雅图基因（Seagen Inc. 纳斯达克：SGEN）达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗。荣昌生物获得的潜在收入总额将高达26亿美元，包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。这一交易数额刷新了中国制药企业单品种海外授权（license out）交易的最高纪录。
受此利好消息影响，8月10日，荣昌生物早盘高开40%，随后有所回落。截止下午收盘，荣昌生物报21.850港元/股，涨22.35%，总市值585.84亿。
来源：富途牛牛
“掘金”百亿美元市场
资料显示，维迪西妥单抗（disitamab vedotin）（研究代号“RC48”，商品名“爱地希”）是其自主研发的抗体药物偶联（“ADC”）新药。维迪西妥单抗为Her2-ADC药物，与肿瘤细胞表面表达的Her2相结合从而触发细胞凋亡或 Her2表达肿瘤细胞程序性死亡，现有研究数据已显示出RC48在胃癌治疗领域的有效性。
据国金证券统计，当前美国仅有罗氏／ImmunoGen的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）与第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201A）两款Her2-ADC获批上市，用于治疗乳腺癌。与T-DMI相比，RC48表现出结合力更强和有更强的抗肿瘤潜力的优势。
2021年6月8日，维迪西妥单抗获批在中国上市，用于治疗局部晚期转移性胃癌，成为我国首个获批的国产ADC新药。由于在上半年获批上市，维迪西妥单抗也进入了2021年医保目录初步审查名单。
维迪西妥单抗的分子结构
值得关注的是，维迪西妥单抗用于治疗胃癌也获得美国FDA授予的孤儿药资格认定及快速通道资格，荣昌生物将择机启动II期全球多中心临床试验。7月14日，维迪西妥单抗的尿路上皮癌适应症上市申请获国家药监局受理。同时，其治疗尿路皮癌亦获得美国FDA的突破性疗法认定及快速通道资格认定，正在开展Ⅱ期全球多中心注册性临床试验。此外，该药针对多个实体瘤进行的晚期临床试验研究正在进行中。
根据弗若斯特沙利文报告，全球胃癌药物市场预计将由2020年的144亿美元增至2025年的242亿美元，2020年至2025年复合年增长率为11.0%，并于2030年增长至364亿美元。
2020年，中国胃癌药物市场规模达到43亿美元，预计于2025年将增至79亿美元，复合年增长率为12.8%；预计从2025年至2030年，中国市场将按10.2%的复合年增长率增长，至2030年市场规模将达128亿美元。
目前用于胃癌适应症患者的非生物药物主要为化疗药物。根据弗若斯特沙利文报告，例如卡培他滨（于1998年首次获美国FDA批准）、顺铂（于1978年首次获美国FDA批准）、奥沙利铂（于2002年首次获FDA批准）及依维莫司（于2009年首次获FDA批准，专利于2039年到期），目前上述大部分药物以仿制药形式上市。
而已有多款用于胃癌治疗的创新生物药在美国获批，许多已被证实对治疗胃癌具有较好疗效且副作用较少的创新生物药已在美国获批准上市使用。截至2021年5月31日，在中国有两款创新生物药曲妥珠单抗及纳武利尤单抗可供使用，其他在美国已上市产品如雷莫芦单抗及帕博利珠单抗在中国尚未获批。
这当中，仅曲妥珠单抗被纳入国家医保药品目录。对于HER2靶向药，中国共7款创新生物药临床在研，其中包括浙江医药、杭州多禧生物科技在研的两款ADC药物。荣昌生物透露，维迪西妥单抗在国内市场具备一定的先发优势，未来预计在市场份额、市场推广和准入分销等方面仍将面临一定的竞争压力。
美国及中国治疗胃癌的已上市及临床在研的
HER2靶向创新生物制剂的竞争格局
来源：荣昌生物科创板招股书
而中信建投证券分析称，ADC药物的设计需要对抗体结构及其靶点、连接链、细胞毒药物、偶连方式等进行慎重选择与合理组合，研发难度较高，目前全球仅批准11款ADC药物。其中HER2 ADC临床应用范围广，包括乳腺癌多个分子亚型、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等，《Nature Reviews Drug Discovery》发表预测，至2026年Enhertu的年销售额将达到62亿美元，Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）将达到23亿美元。维迪西妥单抗与T-DM1相比，有良好的结合力和有更强的抗肿瘤潜力，市场潜力可观。
荣昌生物快速回血
西雅图基因，原名Seattle Genetics，2020年10月更名为Seagen。作为美国ADC巨头，其在ADC药物上的布局已有很多。
其中，该公司已有两个ADC药物实现商业化，包括2011年上市的Adcetris（brentuximab vedotin），以及2019年12月获批上市的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）；在研ADC药物有Ladiratuzumab Vedotin、Tisotumab vedotin等。
对于此次Seagen斥巨资拿下荣昌生物维迪西妥单抗的海外权益，一些业内投资者推测，可能是Seagen产品管线中没有更好的HER2-ADC有关，维迪西妥单抗对传统HER2靶向治疗并不覆盖的HER2低表达乳腺癌有效。另有人认为，Seagen看中的可能是维迪西妥单抗的UC适应症，RC48治疗HER2阳性尿路上皮癌的数据较为可观。
荣昌生物维迪西妥单抗研发进展
在科创板招股书中，荣昌生物预计在2026年完成维迪西妥单抗用于治疗胃癌的Ⅲ期确证性临床试验，保证其获得完全上市批准。2021年7月末前，在中国提交维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌适应症上市申请，力争在2022年上半年取得附条件批准上市。同时，荣昌将持续推进维迪西妥单抗用于治疗HER2低表达乳腺癌的III期注册性临床研究，并争取于2023年提交新药上市申请，于2024年获得上市许可。
鉴于维迪西妥单抗在HER2低表达肿瘤治疗中的竞争优势，以及在联合PD-1单抗治疗尿路上皮癌的突破性疗效，荣昌生物表示，将继续开展该产品治疗HER2低表达尿路上皮癌与乳腺癌的临床试验，同时未来亦将在维迪西妥单抗联合治疗实体瘤方面进行探索。
2020年11月，手握重磅在研生物药的荣昌生物赴港上市，总募资额达39.87亿港元，创造了2020年全球生物技术IPO募资最高纪录。2021年5月，荣昌生物又宣布赴科创板上市，计划募集资金总计约40亿元，募资资金都主要聚焦于泰它西普和ADC等药物的研发开发及上市商业化。若上市成功，荣昌生物有望成为又一支A+H股。
荣昌生物科创板招股书显示，报告期内，公司主要研发投入项目为注射用泰它西普（RC18）与注射用维迪西妥单抗（RC48），合计投入金额占研发投入总额的比例为66.04%。其中，RC48在2018年~2020年度研发投入总计超3亿元。
来源：荣昌生物科创板招股书
虽然，荣昌生物当前已经开始组建销售团队，但是由于此前并未有产品上市，公司的商业化能力相对来说欠缺。而反观之，西雅图基因具有丰富的ADC商业化经验。此次合作有助于RC48全球商业化推进，也促使其进一步与Seagean开展技术合作。
2018年~2020年，荣昌生物净亏损分别为2.7亿元、4.3亿元、7亿元；研发费用分别为2.16亿元、3.52亿元和4.7亿元。其绝大部分经营亏损均归因于研发开支、行政开支及财务成本。研发项目“烧钱”严重。
而此次license out交易后，研发费用依据各自享有权益地区划分，Seagen需承担起拥有权益地区正在进行以及未来将进行的所有临床试验、开发、注册成本；荣昌生物承担Seagen地区以外国家应占全球合作试验部分成本。此举也可以大大减轻荣昌生物全球临床试验研发支出负担，并能够有利于维迪西妥单抗在全球范围推广销售。
总额逾95.55亿美元
据新浪医药不完全统计，今年初至8月10日，国内已产生15起license out交易项目，涉及13款创新药物。相对于“引进来”而言，国产创新药想要“走出去”显得难得多，因为license out要求中国的研发标的得到国际巨头企业的认可。
制图：rainbow（点击查看高清图）
不过，随着中国医药企业研发创新实力不断提升，license out的交易金额也在不断提升。上表中所有披露的交易金额累计已达95.55亿美元，其中荣昌生物刚宣布的license out项目所产生的交易金额最多，达到了26亿美元。
梳理发现，今年以来的license out交易项目中共有两款PD-1，分别为百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗，两项交易的价值分别为22亿美元和11.1亿美元。替雷利珠单抗（2020年3月进入市场）在2020年国内的销售额分别为10.55亿元，而君实生物发布的2020年年报营业总收入15.95亿元（主要来自特瑞普利单抗）。
当前，国内创新药“出海”趋势明显，而这也是很多创新药企全球化战略的布局之一。并且，若成功实现license out，一方面不仅能够证明国产创新药的实力，同时，另一方面拥有更为广阔的全球市场，也能够让国产创新药走得更远，获得更多回报。期待更多国产创新药，从“中国新”走向“国际新”。
参考资料：
1.荣昌生物公告、科创板招股书
2.《创海外授权交易新纪录！荣昌生物这款明星ADC药物凭什么》