长期使用锂盐有多「伤肾」？——患病率及影响因素|研究速递
医脉通导读
本项纳入20项研究、25,907名使用锂盐的患者的meta分析显示，每4名长期（平均34个月）使用锂盐的患者中，即有1人发展至慢性肾脏病（CKD）3-5期，即eGFR60ml/min/1.73m2；这一比例在老年（＞65岁）患者中可达到三分之一。
使用锂盐者发展至CKD3-5期的风险为未使用锂盐者的2倍左右。锂盐治疗时长是唯一影响肾功能不全风险的因素——治疗时间越长，风险越高。
然而，考虑到锂盐治疗的多重获益，因噎废食并不可取；长期使用锂盐并获得良好转归者并不少见。此外，哪些长期使用锂盐的患者更有可能发展为肾功能不全，锂盐剂型及给药间隔是否影响锂盐的肾毒性，均有待进一步探讨。
过去几十年内，锂盐始终被视为双相障碍治疗的中流砥柱之一。除疗效确切之外，近年来发表的新研究进一步显示，锂盐有望降低双相障碍及单相抑郁症患者的自杀风险、全因死亡率及再入院率，可通过调节炎症进程对双相病程带来积极影响，还可能具有神经保护效应。在这一背景下，越来越多的学者开始呼吁增加锂盐的临床使用。
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然而，与锂盐治疗相关的潜在风险也不容忽视，肾毒性是其中非常重要的一个方面，尤其是长期使用时。已有很多研究者对锂盐的肾毒性进行过探讨，但此类研究常存在方法学的局限性，如无法区分患者的肾功能下降是锂盐所致还是与正常老化相关。考虑到锂盐治疗的多重获益，一句「锂盐伤肾」对于临床实践而言并不够。
为探索锂盐长期治疗后肾功能不全的发生率及影响因素，以更好地指导临床决策及规避风险，苏黎世大学精神病医院Georgios Schoretsanitis等开展了一项系统综述及meta分析，该研究于2021年11月16日发表于Bipolar Disord.（影响因子 6.744）。
简言之，研究者检索了PubMed/Embase 2021年11月1日之前收录的、评估长期使用锂盐患者肾功能的相关观察性研究；针对健康志愿者的研究，干预性研究，以及使用eGFR之外的指标评估肾功能的研究均未被纳入。肾功能不全定义为慢性肾脏病（CKD）3-5期（eGFR60ml/min/1.73m2）。
研究者对入组研究的质量进行了评估，汇总计算了受试者肾功能不全的患病率（主要转归），并探讨了性别、年龄、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、心血管疾病、锂盐剂量、治疗时长、血锂浓度等因素对患病率的影响。具体研究设计详见研究原文。
本项分析共纳入20项研究，共25,907名使用锂盐的患者。这些患者的平均年龄为53.4±18.0岁，女性58.8%，锂盐治疗时长平均为34.0±61.1个月。2项研究仅纳入了老年患者（＞65岁）。
患病率
图1 森林图：长期使用锂盐者肾功能不全的患病率（Schoretsanitis G, et al. 2021）
针对20项研究（n=25,907）的汇总分析显示，长期使用锂盐者的肾功能不全患病率为25.5%（95%CI=19.8-32.2），相当于每4名患者会出现1例肾功能不全，但研究异质性很高（I2=99.1%, τ2=0.52）。
针对仅纳入老年患者的2项研究（n=3,161）进行分析，肾功能不全的汇总患病率为35.6%（95%CI=21.4-52.9, I2=83.0%, τ2=0.21）。针对另外18项同时纳入老年及非老年患者的研究（n=22,746）进行分析，得到的汇总患病率为25.1%（95%CI=19.1-31.3, I2=99.0%, τ2=0.53）。
影响因素
表1 meta回归分析：各种因素对肾功能不全患病率的潜在影响（Schoretsanitis G, et al. 2021）
如表1，研究分析的一系列因素中，只有一个与肾功能不全的发生显著相关，即锂盐治疗时长（p=0.04）。除此之外，心血管疾病呈现出相关性的趋势（p=0.07）。
年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、血锂水平、锂盐日剂量均与肾功能不全的发生无显著相关性。
亚组分析
基于研究设计的亚组分析显示，汇总分析12项回顾性研究得到的肾功能不全患病率显著高于6项横断面研究（29.5% vs. 14.5%, p0.001）。针对样本量及诊断的亚组分析均无阳性发现。
汇总比值比
相比于722,529名接受其他治疗的患者，长期使用锂盐者发生肾功能不全的比值比（OR）为2.09（95%CI=1.24-3.51, I2=98.2%, τ2=0.46, k=8, p=0.005）。
研究质量
基于Newcastle-Ottawa量表，20项研究中质量为高、中、低的研究分别为5项、9项、6项。
仅纳入高及中质量研究的敏感性分析显示，使用锂盐者肾功能不全的汇总患病率为27.26%（95%CI=19.44, 36.78），研究异质性仍很高（I2=99.3%, τ2=0.53）。
总体而言，每4名长期（平均34个月）使用锂盐的患者中，有1人发展至CKD3-5期肾功能不全，即eGFR60ml/min/1.73m2；这一比例在老年（＞65岁）患者中可达到三分之一。使用锂盐者发展至CKD3-5期的风险为未使用锂盐者的2倍左右。锂盐治疗时长是唯一影响肾功能不全风险的因素——治疗时间越长，风险越高。
药物的躯体副作用固然是人们所不愿意看到的，包括锂盐的肾毒性，但因噎废食同样不可取。Rybakowski等曾介绍了五名患者长期使用锂盐后的躯体转归情况——
这五名患者包括两名男性患者及三名女性患者，文献发表时年龄64-79岁，接受锂盐治疗均已超过40年，疗效相当理想，且所有患者的认知功能均与健康同龄人相当，直到55-65岁时仍处于活跃的工作状态，可以胜任家庭与社会角色。值得注意的是，两名男性患者虽然出现了慢性肾脏病的症状，但均无显著进展，维持在较平稳的状态。
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尽管锂盐治疗与肾脏病变的相关性已被确立，观察性研究也发现锂盐长期治疗与慢性肾脏病的发生存在不同程度的关联，但这一领域仍有很多问题。例如，同样是长期使用锂盐，哪些患者更有可能发展为CKD？锂盐的剂型（如，速释 vs. 缓释）及给药间隔（如每天一次 vs. 多次）是否影响锂盐的肾毒性？这些问题仍有待进一步解答。
文献索引：Schoretsanitis G, de Filippis R, Brady BM, Homan P, Suppes T, Kane JM. Prevalence of impaired kidney function in patients with long-term lithium treatment: A systematic review and meta-analysis. Bipolar Disord. 2021 Nov 16. doi: 10.1111/bdi.13154. Epub ahead of print. PMID: 34783413.
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