IDF2021｜补充维生素能否治疗糖尿病神经病变？
编者按：糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症。维生素是人体必需的营养元素，糖尿病患者体内几种维生素的稳态和功能紊乱，可能与神经病变有关，目前一些证据表明补充维生素对治疗糖尿病神经病变有益。在12月8日IDF大会上，来自卡塔尔生物医学研究所的Paul Thornalley教授介绍了补充维生素治疗糖尿病神经病变的进展和前景。糖尿病神经病变是1 型糖尿病（T1DM）和 2 型糖尿病（T2DM）最为常见的慢性并发症，约50%的糖尿病患者最终会发生糖尿病神经病变。对于糖尿病神经病变的治疗目前尚无有效手段，已批准的治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物包括普瑞巴林、度洛西汀和他喷他多，这些药物主要是治疗神经性疼痛，目前尚没有针对糖尿病神经病变发生机制的治疗药物批准，包括维生素补充剂。糖尿病患者体内几种维生素（包括维生素B1、B6、B12、C、D、E等）的稳态和功能紊乱，可能与糖尿病神经病变相关。
最初认为补充维生素B1(硫胺素)的潜在益处是改善高血糖造成的糖代谢功能障碍，随后发现糖尿病患者硫胺素排泄率增加，硫胺素在周围神经组织中的含量减低，这表明了硫胺素补充剂可能对糖尿病周围神经病变患者有益——包括磷酸硫胺素衍生物，如苯磷硫胺。苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物，改善了水溶性维生素B1生物利用度低的缺点，提高了血液和组织中硫胺素的浓度，从而提高了疗效。BEDIP研究是一项随机、双盲、安慰剂对照(RCT)的2期研究，共纳入40例T1DM或T2DM远端对称性多发性神经病变患者，结果表明，20例患者每日接受4×100mg苯磷硫胺治疗3周后，神经病变症状评分和疼痛评分均降低。BENDIP研究是苯磷硫胺进一步的3期研究，165例T1DM或T2DM远端对称性多发性神经病变患者，接受安慰剂或每日300或600mg苯磷硫胺治疗6周，结果表明，治疗组患者神经病变症状评分有剂量依赖性改善。但另一项对67例腓神经和胫骨神经传导速度降低的1型糖尿病患者进行的长期随访RCT研究，结果表明，患者每天接受安慰剂或300mg苯磷硫胺，随访一年，周围神经功能没有改善。维生素B6(吡哆醇)是磷酸吡哆醛(PLP)的前体，后者是参与氨基酸代谢(包括同型半胱氨酸)的100个转氨基酶的辅酶，在生物体内发挥重要作用。一些研究结果表明，糖尿病患者维生素B6的产生减少而降解增加，这表明补充维生素B6可能是有益的。
维生素B12和活性维生素B12对于正常人和糖尿病人都有非常重要的作用，尤其是对糖尿病患者更加重要。维生素B12对糖尿病患者的主要作用包括：保护糖尿病患者的神经系统、加速碳水化合物及脂肪的代谢。糖尿病患者相对于正常人更容易出现维生素B12缺乏的状况，一方面是由于饮食限制导致的营养物质缺失，另一方面口服二甲双胍治疗抑制了肠道对维生素B12的吸收。目前的研究表明，糖尿病患者可能存在对维生素B12的胞质代谢抵抗。值得一提的是，在我国今年颁布的糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）中，甲钴胺作为活性维生素B12制剂被纳入治疗推荐：甲钴胺：作为活性维生素B12制剂，甲钴胺较非活性维生素B12更易进入神经细胞内，可以促进神经元内核酸和蛋白质的合成，对髓鞘形成和轴突再生具有显著的促进作用，能够修复损伤的神经细胞，改善神经传导速度。甲钴胺可明显改善糖尿病神经病变患者的临床症状、体征以及神经传导速度。推荐用法：甲钴胺针剂500~1000μg/d 肌内注射或静脉滴注2~4周，其后给予甲钴胺500μg，每日3次口服，疗程至少3个月。该类药物安全性好，无明显不良反应。虽然氧化应激被认为是糖尿病微血管并发症的关键驱动因素，但目前证明抗氧化剂维生素（维生素C、E）对糖尿病神经病变有益的证据有限。对糖尿病患者维生素D状况的调查研究发现，糖尿病患者维生素D不足的发生率很高，并与糖尿病神经病变有关。小样本开放标签研究发现，糖尿病神经病变患者肌肉内注射维生素D后神经病变和生活质量评分均有改善，纠正糖尿病患者的维生素D不足可能改善患者炎症。目前缺乏令人信服的证据证明补充维生素能有效预防或减轻糖尿病神经病变的症状，现有证据表明维生素缺乏或作用减低时，糖尿病患者补充维生素是合理的。深入了解维生素补充剂对糖尿病神经病变患者的益处，有待于进一步了解糖尿病神经病变的发展机制。一些有益的证据已经积累，期待后续进一步的双盲、安慰剂对照临床试验来提供令人信服的证据。
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