重大突破!本刊编委会主席吕国悦/编委涂正坤团队揭示新冠肺炎免疫发病新机制
新冠病毒(SARS-CoV-2)目前仍在全球肆虐。尽管疫苗接种已产生有效的预防效果,但新冠肺炎 (COVID-19) 依旧在许多患者中造成重症和危重症,甚至死亡。重症患者最主要的症状是肺炎和呼吸窘迫,同时表现出全身性炎症反应(包括细胞因子风暴)和高凝状态。多项临床研究发现血小板参与其中:重症或非重症患者血小板计数均在较低范围内,且血小板减少与较差预后相关。在COVID-19 重症患者的肺泡灌洗液中存在大量的炎性单核细胞,这些单核细胞是细胞因子风暴中炎性细胞因子的主要来源。但是,COVID-19中血小板与单核细胞炎性反应激活的机制尚不明确。
2021年12月29日,国际权威主流医学杂志J Clin Invest在线发表吉林大学第一医院吕国悦/涂正坤团队文章“Platelets mediate inflammatory monocyte activation by SARS-CoV-2 Spike protein”,论文报道了血小板的独特受体 CD42b 介导SARS-CoV-2与血小板的结合,激活血小板,并通过血小板表达的CD40L和 P-selectin作用于单核细胞,引发单核细胞的炎性激活。这种机制取决于 SARS-CoV-2的棘突(Spike)蛋白,但独立于在其他细胞感染中非常重要的ACE-2途径。
研究人员利用整合SARS-CoV-2 Spike蛋白的VSV假病毒和重组蛋白,发现Spike蛋白可以直接激活血小板,诱导血小板和单核细胞的聚集。有趣的是,在病毒感染肺泡上皮细胞中发挥关键作用的ACE-2在血小板中并不表达。在研究了多种血小板表面受体与Spike蛋白的相互作用之后,发现CD42b能够直接与Spike蛋白结合,并介导血小板的激活。CD42b下游的PI3K/Akt/PKC信号参与这一过程,并介导了血小板CD40L的表达。Spike蛋白激活的血小板可以诱导单核细胞向炎性表型分化。结合了血小板的单核细胞分泌高水平的炎性细胞因子(IL-1β、TNFα、IL-6),但不分泌抗炎因子IL-10,表明病毒激活的血小板可以介导单核细胞的炎性激活。
进一步实验表明,血小板表达的P-selectin和单核细胞膜上的PSGL-1结合,介导了血小板在单核细胞上的吸附,此外CD40L-CD40的作用协同激活了单核细胞的炎性反应。
本研究揭示了重症新型冠状病毒肺炎患者体内高凝状态、炎性单核细胞和细胞因子风暴的免疫发病机制,为疾病的治疗提供新的干预靶标。
吉林大学第一医院转化医学研究院的李天阳博士为第一作者。通信作者为吉林大学第一医院的涂正坤教授和吕国悦教授。吉林大学第一医院转化医学研究院的杨阳助理研究员、李永琦博士、王政民博士等主要参与了该项研究。中科院广州健康研究所王建华研究员、广州医科大学第二附属医院罗润齐主任、吉林大学第一医院牛俊奇教授、以及美国华盛顿大学Crispe教授提供了帮助。该研究得到国家自然科学基金联合基金重点项目和面上项目、以及吉林大学第一医院科研启动项目的支持。
Journal of Clinical Investigation,由美国临床调查学会(ASCI)主办,1924年创刊,历史上享有盛誉,是国际生物医学领域最重要的出版物之一,是Web of Science医学研究与实验领域顶级期刊。
■通信作者简介
吕国悦教授为《临床肝胆病杂志》编委会主席,2020年2月带领吉林大学第一医院重症救治医疗队赴武汉抗疫,实现多个国内首创及吉林之最,为全国抗疫贡献了吉林智慧和吉林力量。荣获全国抗击新冠肺炎疫情先进个人和优秀共产党员。现任吉林大学第一医院党委书记。
涂正坤教授为《临床肝胆病杂志》编委,以通讯作者和第一作者在Gut、Gastroenterology、Hepatology、J Clin Invest、J Exp Med、Cell mol immunol、J Immunol、J Leukoc Biol等国际主流学术刊物上发表了高水平科学论文。现任吉林大学肝病研究所副所长。
《临床肝胆病杂志》编辑部报道
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