2022ASCOGI|在探索中前行，肝胆胰肿瘤一线/二线治疗研究进展

BTC是一种罕见的异质性癌症，预后不良。关于 BTC 免疫原性特征的报告表明，免疫检查点抑制剂在BTC中可能会出现抗肿瘤免疫应答，并且在晚期疾病中使用单药治疗观察到有限的临床活性。在一项II期研究中，度伐利尤单抗（PD-L1 抑制剂）联合GemCis 在晚期 BTC 中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235) 是首个在晚期 BTC 中评估一线免疫疗法 + GemCis 的全球III 期临床研究。

在这项双盲研究中，未经治疗的不可切除局部晚期、复发性或转移性 BTC 患者以 1:1随机接受度伐利尤单抗（每 3 周 1500 mg [Q3W]）或安慰剂 + GemCis（Gem 1000 mg/m² 和 Cis 第 1 天和第 8 天 25 mg/m²，最多 8 个周期，然后再接受度伐利尤单抗（1500 mg Q4W）或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。按疾病状态（最初不可切除、复发）和原发肿瘤部位（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

在该中期分析的数据截止时间（2021 年 8 月 11 日）时，685 例患者被随机分配到度伐利尤单抗+ GemCis（n=341）或安慰剂 + GemCis（n=344；表）组。与安慰剂 + GemCis 组相比，度伐利尤单抗+ GemCis组OS（风险比 [HR]，0.80；95% 置信区间 [CI]，0.66–0.97；p=0.021）和PFS（HR，0.75；95% CI，0.64-0.89；p=0.001）均得到显著改善。度伐利尤单抗组的 ORR 为 26.7%，对照组为 18.7%。62.7% 的接受度伐利尤单抗的患者和 64.9%的接受安慰剂治疗的患者发生 3/4 级治疗相关不良事件 (TRAE)。TRAE 导致度伐利尤单抗组 8.9%的患者停药，对照组这一比例为11.4%。

与安慰剂 + GemCis 相比，度伐利尤单抗+ GemCis 显著改善了晚期 BTC 患者的 OS 和 PFS，且安全性可控，表明度伐利尤单抗+ GemCis 可能成为这类患者新的一线治疗标准。

既往Study 22研究已经证实了度伐利尤单抗联合Tremelimumab在HCC中的疗效和安全性。该研究采用了STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。HIMALAYA研究旨在评估STRIDE方案或度伐利尤单抗单药对比索拉非尼（S）一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。

HIMALAYA 是一项开放标签、多中心、III期临床研究，纳入了既往未接受过全身治疗的uHCC患者，随机分配接受STRIDE（T 300 mg 加 D 1500 mg [一剂] 加 D 1500 mg 每 4 周 [Q4W] ), 度伐利尤单抗 (1500 mg Q4W)，索拉非尼(400 mg Q4W)。主要研究终点是STRIDE（联合用药组）对比索拉非尼的 OS。次要终点包括度伐利尤单抗单药对比索拉非尼的OS，STRIDE和度伐利尤单抗单药的ORR、PFS、缓解持续时间（DoR）和安全性。

共有1171例患者被随机分配到 STRIDE组(N=393)、D组(N=389)或 S组(N=389)。在数据截止 (DCO) 时，研究达到了主要终点：与索拉非尼单药组相比，STRIDE方案显著地延长了晚期HCC患者的OS（HR，0.78；96%CI，0.65-0.92；p=0.0035）。与此同时，度伐利尤单抗单药组也展现出了非劣效于索拉非尼组的结果。STRIDE 组(20.1%) 和 D组(17.0%) 的ORR高于S组(5.1%)。没有发现新的安全信号。3/4 级TRAE发生率分别为25.8% (STRIDE)、12.9% (D) 和 36.9% (S) 。3/4 级肝脏TRAE发生率分别为5.9% (STRIDE)、5.2% (D) 和 4.5% (S) 。未发生食管静脉曲张出血的TRAE。导致停药的TRAE发生率分别为 8.2% (STRIDE)、4.1% (D) 和 11.0% (S)。

HIMALAYA是首个评估免疫单药和双免联合疗法在具有异质性和代表性的uHCC人群中疗效的长期随访研究。结果表明，在PD-L1单抗的基础上，联用单次高剂量的CTLA-4抗体显示出卓越的疗效和有利的受益风险特征。并且度伐利尤单抗单药的疗效不劣于索拉非尼，安全性良好。STRIDE方案有望成为uHCC患者新的一线治疗标准。

LAUNCH 是一项多中心、随机、开放标签、平行组III期试验，旨在评估仑伐替尼联合TACE对比仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。

晚期 HCC 患者以 1:1 的比例随机分配接受仑伐替尼联合TACE（LEN-TACE 组）或单独仑伐替尼治疗（LEN 组）。随机分层因素包括：东部肿瘤协作组体能状态评分（0 vs. 1）、肿瘤血栓（存在 vs. 不存在）、体重（60 vs. ≥60kg）和部位。在 Len 组和 LEN-TACE 组中，患者在随机化后 3 天内接受了口服仑伐替尼。对于体重≥ 60 kg 的患者，初始剂量为 12 mg/天，对于体重 60 kg 的患者，初始剂量为 8 mg/天。LEN-TACE组在初始仑伐替尼后1天开始接受TACE治疗，然后根据肿瘤和肝功能情况按需进行。主要终点是OS。次要终点是PFS，ORR（根据 mRECIST 完全缓解或部分缓解的患者比例）和不良事件。数据中期分析的截止日期为 2021 年 9 月 20 日。

该研究共入组中国 12 家医院的 338 例患者，LEN-TACE 组170例，LEN 组168例。LEN-TACE 组的中位随访时间为 18.4 个月（95% CI 13.7-23.1 个月），LEN 组为 17.0 个月（95% CI 14.2-19.8 个月）。LEN-TACE组的中位 OS 为 17.8 个月（95% CI 16.1-19.5），LEN组为 11.5 个月（95% CI 10.3-12.7）（HR= 0.45，95%CI 0.33–0.61，P 0.001）。与 LEN 组相比，LEN-TACE 组的中位 PFS 显著延长（10.6 个月 vs 6.4 个月，HR=0.43，P 0.001），ORR明显改善（54.1% vs. 25.0，P0.001)。LEN-TACE组中3-4 级不良事件（AE）比LEN组更常见：ALT 增加（30 [17.6%] vs. 2 [1.2%]，P 0.001），AST 增加（39 [22.9% ]] vs. 3 [1.8%], P 0.001)，高胆红素血症 (16 [9.4%] vs. 5 [3.0%], P = 0.014)。

该研究表明，仑伐替尼联合TACE 可改善晚期HCC患者的临床结局，可能成为晚期HCC患者新的一线治疗方案。

KRAS 是癌症中最常发生突变的癌基因，是促进细胞生长和增殖的RAS/MAPK 信号级联的关键介质。KRAS 突变发生在大约 90% 的胰腺癌中，其中大约 2% 是 KRAS G12C突变。Adgrasib 是一种高选择性的 KRAS G12C抑制剂，可不可逆地选择性结合 KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。通过优化可以维持其靶向抑制功能，包括：较长的半衰期（~ 24 小时）、剂量依赖性药代动力学及较好的脑组织渗透性。

KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列 1/2 期研究，旨在具有 KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中评估adagrasib 单药或联合治疗的疗效。本次ASCO GI会议上研究者II期队列的初步数据，主要评估了口服adagrasib单药 （600 mg BID）对既往治疗过的不可切除或转移性实体瘤（不包括非小细胞肺癌和 结直肠癌）患者（包括胰腺癌和其他 GI 癌）的疗效。研究终点包括临床活性、安全性和药代动力学（PK）。

数据截止日期为 2021 年 9 月 10 日。该队列共有 42 例患者（中位年龄 63.5 岁，范围 21-89；52% 女性；71% 白人；ECOG PS 0/1：29%/71% ；中位治疗线数：2，范围 1-7；中位随访时间为6.3 个月），其中30 例患者为KRAS G12C突变的胃肠道肿瘤（12例胰腺癌、8例胆道癌、5例阑尾癌、2例胃食管交界处癌、2例小肠癌和 1例食管癌）。在初步分析中，27例 GI 肿瘤患者可评估临床活性；41%（11/27）的患者获得部分缓解(PR，包括3例未确认的PR)) ；疾病控制率（DCR）为100%（27/27）。

在12例胰腺癌患者中（中位治疗线数为3；中位随访时间为8.1个月），10例可评估临床活性：50%的患者获得PR（5/10，包括 1 个未确认的 PR）；DCR为100% (10/10)。中位无进展生存期 (PFS) 为 6.6 个月 (95% CI 1.0–9.7)，50%的胰腺癌患者正在进行治疗。

在 17 例其他 GI 肿瘤可评估患者中，6 例达到 PR（35%；2 例未确认），DCR 为 100%（17/17）；11例患者仍在接受治疗。

在整个队列中，任何级别的TRAE发生率为 91% (38/42)，最常见的是恶心 (48%)、腹泻 (43%)、呕吐 (43%) 和疲劳 (29%)；21% 的患者发生 3/4 级不良事件，没有发生5 级不良事件。

Adgrasib单药治疗耐受性良好，并且在胰腺癌和其他携带 KRAS G12C 突变的 GI 肿瘤的经治患者中表现出令人鼓舞的临床活性。

在全球II期 KEYNOTE-224 和 III期 KEYNOTE-240 研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗针对既往接受过治疗的晚期 HCC 患者表现出良好的有效性和可控的安全性。KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）用于既往经索拉非尼或奥沙利铂化疗的晚期HCC 亚洲患者的疗效和安全性。

入组患者以2:1 的比例随机分配接受帕博利珠单抗200 mg 或安慰剂 Q3W 治疗≤35个周期，同时联合BSC。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、ORR、DOR、DCR和至肿瘤进展时间(TTP)，均通过盲法独立中央审查根据 RECIST v1.1进行评估。

研究共入组453名患者（帕博利珠单抗组N = 300；安慰剂组N = 153），各组之间基线特征均衡。90.7%的患者曾接受索拉非尼作为一线治疗。截至 2021 年 6 月 30 日，中位随访时间为 33.8个月（范围 18.7-49.0）。

研究显示，在最终分析时，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS显著改善（HR 0.79，95% CI 0.63-0.99，P = 0.0180）；帕博利珠单抗组的中位OS 为 14.6 个月，安慰剂组为13.0 个月；两组24个月的 OS 率分别为 34.3% vs 24.9%。

在第二次中期分析时，帕博利珠单抗组PFS（HR 0.74，95% CI 0.60-0.92，P = 0.0032）和 ORR（估计差异 11.4%，95% CI 6.7-16.0，P = 0.00004）也得到了显著改善；帕博利珠单抗组的中位PFS 为 2.6 个月 ，安慰剂组为2.3 个月，12 个月的 PFS 分别率为 15.9% vs 1.4%；ORR分别为12.7% vs 1.3%。

在最终分析时，帕博利珠单抗组和安慰剂组ORR分别为 13.7% vs 1.3%，中位 DOR分别为 23.9 个月vs 5.6 个月，DCR 分别为 52.7% vs 47.7%，中位 TTP分别为 2.7 个月 vs 1.7 个月（HR 0.72，95% CI 0.58-0.90）。安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有66.9%和49.7%的患者发生治疗相关不良事件，3-5 级不良事件发生率分别为14.4% 和 5.9%，分别有3 例 (1.0%) 和 0 例死于治疗相关不良事件。

该研究显示，在主要终点OS和关键次要终点PFS/ORR上，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗都展现了具有统计学显著意义和临床价值的获益。安全性也符合预期。总体而言，该结果与之前在 KEYNOTE-224 和 KEYNOTE-240 中观察到的结果一致，进一步支持帕博利珠单抗作为晚期 HCC的二线治疗。

FOLFIRINOX 或改良的 FOLFIRINOX (mFFX) 是转移性胰腺癌一线标准治疗方案，但是患者预后仍然很差，迫切需要新的治疗方法。信迪利单抗是一种能特异性结合PD-1且具有高亲和力的全人源IgG4单克隆抗体，已在各种癌症中显示出显著的疗效。CISPD3研究旨在中国患者中评估信迪利单抗和 mFFX 联合治疗转移性或复发性胰腺癌的疗效和安全性。

CISPD3研究是一项单中心、随机、开放标签的III期临床试验，比较信迪利单抗联合 mFFX 与单独 mFFX 作为转移性或复发性胰腺癌患者一线或二线治疗的疗效和安全性。符合条件的患者被随机分配 (1:1) 至 信迪利单抗（每 3 周 200 mg）+ mFFX（伊立替康 85 mg/m²、奥沙利铂 68 mg/m²，然后是 5-FU 2400 mg/m²，每 2 周）或 mFFX组。主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR、DCR和安全性。

从 2019 年 3 月到 2020 年 12 月，共有110 例患者入组并随机接受信迪利单抗联合mFFX（n = 55）或 mFFX（n = 55）治疗。85.5%的患者有转移性疾病，14.5%的患者有复发性疾病，7.3%的患者曾接受过一线化疗。这两组受试者的基线特征具有可比性。

信迪利单抗联合mFFX组的中位随访时间为21.3个月（IQR 15.9-25.0），mFFX组为19.6个月（15.5-25.1）。结果显示，信迪利单抗联合mFFX组和 mFFX 组的中位 OS 相似（10.9 个月 vs 10.8 个月，HR = 1.083，95% CI 0.6843-1.690）。信迪利单抗联合mFFX组中位 PFS 为 5.9 个月，mFFX 组为 5.73 个月（HR 0.9324，95% CI，0.6158-1.412）。信迪利单抗联合mFFX组ORR 为 50%，而 mFFX 组为 23.9% (P = 0.010)。信迪利单抗联合mFFX组和mFFX组最常见的 ≥ 3 级AE是中性粒细胞减少症（58.5% vs 44.4%）、血小板减少症（17.0% vs 11.1%）、贫血（13.2% vs 13.0%）、呕吐（ 13.2% vs 11.1%），转氨酶升高（11.3% vs 5.6%）。在联合治疗组中观察到 22.6% 的免疫相关不良事件 (irAE) 和 5.7%的≥ 3 级irAE。最常见的 irAEs 是肺部不良事件 (13.2%)，有 3 例(5.7%) 患者 ≥ 3 级，其中 1 例(1.8%) 死亡被认为与治疗相关。没有发现新的安全信号。

信迪利单抗联合mFFX显著改善了晚期胰腺癌患者的 ORR，但未观察到OS 和 PFS明显改善，安全性可控。这些数据表明化疗联合PD-1抑制剂可能会给晚期胰腺癌患者带来进一步的获益。