年终盘点|2021年代谢性疾病基础研究大荟萃

猪不易患2型糖尿病的潜在机理

2021年4月6日，上海交通大学贾伟、贾伟平及北京大学姜长涛作为共同通讯作者在Cell Metabolism发表Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism^[1]。该研究发现猪的胆汁酸（BA）耗竭抑制了胰高血糖素样肽1（GLP-1）的分泌并增加了血糖水平。与牛磺去氧胆酸相比，在糖尿病小鼠模型中施用猪胆酸（HCA）可以更大程度地改善血清禁食GLP-1分泌和葡萄糖稳态。HCA通过同时激活G蛋白偶联BA受体TGR5和抑制法呢素X受体（FXR）来上调肠内分泌细胞中GLP-1的产生和分泌，这是其他BA物种中未发现的独特机制。该研究验证了TGR5基因敲除，肠FXR激活和GLP-1受体抑制小鼠模型中的发现。最后，该研究在临床队列中证实，HCA种类的血清浓度降低与糖尿病有关，并且与血糖指标密切相关。

黄连素+益生菌改善2型糖尿病患者的餐后血脂

2021年12月20日，上海瑞金医院王卫庆教授团队在Gut Microbes期刊发表Combined berberine and probiotic treatment as an effective regimen for improving postprandial hyperlipidemia in type 2 diabetes patients: a double blinded placebo controlled randomized study^[2]，即小檗碱（黄连素）联合益生菌改善2型糖尿病患者的餐后血脂。其实，“小檗碱+益生菌”的组合并非首次出现，2020年Nature Communications杂志发表了初期研究成果——益生菌和小檗碱对新诊断的2型糖尿病（PREMOTE）患者的功效和肠道菌群变化的研究。在此基础上，研究人员进一步挖掘临床表型，发现联合用药相比小檗碱单用的另一项益处：更显著地降餐后血脂。该研究为我国糖尿病患者的血糖血脂管理提供了新的策略，并为将来以肠道菌群为靶点的糖尿病糖脂代谢治疗方案提供了有力证据。

重塑肠道微生物，为减肥提供新思路

越来越多的证据表明，肠道微生物群通过代谢物-宿主相互作用调节肥胖。然而，这种相互作用的潜在机制尚不清楚。2021年7月29日，北京大学姜长涛教授团队在Cell Metabolism发表Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis^[3]。该研究发现肠道缺氧诱导因子 2α（HIF-2α）通过控制肠道Ldha的表达来正向调节肠道乳酸。小鼠肠道特异性 HIF-2α 消融分别导致较低的乳酸水平、较少的普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和较高的Ruminococcus torques丰度。总之，这些变化导致牛磺酸偶联胆酸 (TCA) 和脱氧胆酸 (DCA) 水平升高以及脂肪 G 蛋白偶联胆汁酸受体 GPBAR1 (TGR5) 的激活。这种激活上调了解偶联蛋白 (UCP) 1 和线粒体肌酸激酶 (CKMT) 2 的表达，导致白色脂肪组织产热升高。TCA 和 DCA 的施用反映了这些表型，并且用普通B. vulgatus和R.torques定植分别抑制和诱导产热。这项研究证明了宿主基因通过代谢物控制肠道微生物群的精确机制，并为减轻肥胖提供了新的策略。

“肠-肝轴”对话调控非酒精性脂肪性肝病

2021年5月10日，Cell Mol Gastroenterol Hepatol在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于课题组与上海交通大学医学院附属新华医院范建高课题组的最新合作研究成果——Sodium butyrate supplementation inhibits hepatic steatosis by stimulating liver kinase B1 and insulin-induced gene^[4]。该研究证实肠道菌群代谢产物丁酸钠改善肝脏脂肪变性的重要作用，并揭示其通过活化肝脏激酶B1（LKB1）和内质网锚定蛋白Insig，从而抑制SREBP-1c的剪切活化，下调肝细胞脂质从头合成水平，最终抑制脂质合成的新机制。为探索“肠-肝轴”对话的调控机制及临床非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了新的思路和策略。

肝脏Gadd45β通过PGC-1α的DNA去甲基化促进高血糖

复旦大学附属中山医院李小英教授团队在Journal of Experimental Medicine发表题为“Hepatic Gadd45β promotes hyperglycemia and glucose intolerance through DNA demethylation of PGC-1α”的研究，通过对两个小鼠模型的转录组学和表观基因组分析，确定了一个生长停滞和DNA损伤诱导β（Gadd45β）依赖的途径，而该途径能刺激肝脏葡萄糖生成（HGP）。进一步研究发现Gadd45β在体内或培养的肝细胞中的过度表达可激活糖异生并增加HGP。Gadd45β与TET1一起促进PGC-1α启动子的DNA去甲基化，从而刺激PGC-1α表达，促进糖异生和高血糖。这些发现揭示了肝脏葡萄糖代谢中涉及Gadd45β/TET1/DNA去甲基化的表观基因组特征，从而能够识别糖尿病的致病因素。

FGF21/GLP-1双靶融合蛋白显著改善胰岛素抵抗

北京医院潘琦/郭立新教授研究团队在EBioMedicine杂志发表A novel GLP-1 and FGF21 dual agonist has therapeutic potential for diabetes and non-alcoholic steatohepatitis^[6]，发现FGF21/GLP-1双靶融合蛋白显著改善肥胖糖尿病小鼠的糖脂代谢。FGF21是新近发现的可以调节糖脂代谢的内分泌激素，通过改善胰岛素抵抗等参与调节血糖代谢，同时优化脂蛋白谱。郭立新、潘琦教授团队筛选出具有更高亲和力的突变FGF21融合蛋白，并在糖尿病小鼠实验中证实具有比野生型FGF21更强的降糖疗效。在此基础上进一步构建出FGF21/GLP-1双靶融合蛋白，其可显著改善糖尿病肥胖小鼠的血糖和血脂代谢，疗效优于单激动剂。不同于现有的降糖药物，这种新型GLP-1/FGF21双激动剂具有全新的作用机制，直击2型糖尿病的靶心——胰岛素抵抗，具有应用于糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病治疗领域的巨大潜力！

首提胆固醇毒性新概念

脂肪中的铁通过脂肪-肠道轴影响系统代谢

Cell Metabolism上发表的Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity^[8]，发现铁蛋白受体（TFRC）在不同脂肪的发育和成熟过程中有不同的表达模式；在小鼠中敲低TFRC或者过表达铁转出的膜铁转运蛋白1（FPN1）降低脂肪细胞的铁水平能改善脂肪功能，增强小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性；有趣的是，铁水平参与脂肪组织发育调控，降低脂肪铁水平还能改善肠道功能，抑制肠道对脂质的吸收，增强小鼠的抵抗高脂饮食（HFD）和肥胖诱导的代谢紊乱。本研究揭示了铁参与脂肪-肠道互作影响代谢紊乱和肥胖的新机制，并提供了新的干预靶点。

蜂胶来源的小分子可改善肥胖和糖尿病

我国学者复旦大学刘浥教授等在Nature Communications期刊上发表A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex^[9]。该研究在糖尿病新靶点CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制剂研究方面取得重要进展。首次验证了巴西蜂胶中的主要成分阿匹地灵C（artepillin C）能够抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，并且同时降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰岛素敏感性，降低体内的血脂水平。通过体内外实验，验证了天然产物阿匹地灵C通过与CREB结合，阻断CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，调控糖异生相关基因的表达，进而发挥降低空腹血糖的治疗效果。

白介素IL-25能够加速脂肪燃烧

2021年8月5日，中山大学医学院杨中汉团队在PLOS Biology发表IL-25–induced shifts in macrophage polarization promote development of beige fat and improve metabolic homeostasis in mice^[10]。该研究表明，IL-25通过释放IL-4和IL-13并促进巨噬细胞的替代激活来诱导白色脂肪组织中形成米色脂肪，这些巨噬细胞调节神经支配并上调酪氨酸羟化酶上调以产生更多的儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素。在体内阻断IL-4Rα或消耗巨噬细胞则显著抑制了白色脂肪组织中的米色脂肪形成。当增加IL-25表达，能够让高脂饮食喂养的小鼠免受到肥胖和相关代谢紊乱的影响。总的来说，白色脂肪组织中的IL-25信号转导的激活，能够促进白色脂肪组织中产生米色脂肪，从而加速脂肪燃烧，具有控制肥胖及其相关代谢紊乱的治疗潜力，这一发现可能会带来减少肥胖和治疗代谢紊乱的新方法。

MSCs治疗糖尿病的新机制

2021年7月2日，清华大学杜亚楠团队在Science Advances在线发表Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs^[11]。该研究使用 Exendin-4[MSC-Ex-4, 一种胰高血糖素样肽 1（GLP-1）类似物]对MSC 进行基因工程改造，并证明了它们在 2 型糖尿病(T2DM)小鼠模型中增强的细胞功能和抗糖尿病功效。从机制上讲，MSC-Ex-4 通过GLP-1R介导的AMPK信号通路的自分泌激活实现了自我增强并提高了在高葡萄糖应激下的存活率。同时MSC-Ex-4分泌的Exendin-4通过内分泌作用抑制胰腺β细胞的衰老和凋亡，而MSC-Ex-4分泌的生物活性因子（例如IGFBP2和 APOM）则通过旁分泌增强胰岛素敏感性并通过 PI3K-Akt 激活减少肝细胞中的脂质积累。此外，该研究将 MSC-Ex-4 封装在3D明胶微支架中用于单剂量给药，以将治疗效果延长3个月。总之，该研究结果提供了对Exendin-4介导的MSCs自我持续性和抗糖尿病活性的机制见解，为T2DM提供更有效的基于MSC的治疗。

间歇性亮氨酸缺乏持久改善胰岛素抵抗

2021年11月5日，中国科学院营养与健康研究所郭非凡研究组在国际学术期刊Diabetes在线发表Intermittent Leucine Deprivation Produces Long-Lasting Improvement in Insulin Sensitivity by Increasing Hepatic Gcn2 Expression^[12]。该研究发现间歇性亮氨酸缺乏可通过表观遗传修饰方式形成肝脏代谢记忆, 持久改善胰岛素敏感性的效应及机制。该研究发现间歇性亮氨酸缺乏可长期改善机体胰岛素敏感性, 且氨基酸可通过表观遗传方式调控代谢的作用与机理; 此外, 该工作也提供重要证据表明肝脏也可形成代谢记忆及氨基酸缺乏感受器GCN2在表观遗传水平的调控方式。该研究为理解糖尿病的发病机理及治疗提供了重要理论基础, 也为营养干预糖尿病提供了新思路。

Dock5调控角质细胞功能促糖尿病创面愈合

陆军军医大学第二附属医院郑怡/郑宏庭团队于Diabetes在线发表Dedicator of cytokinesis 5 regulates keratinocyte function and promotes diabetic wound healing^[13]。研究结果显示胞质分裂作用因子5（Dock5）促进创口愈合与角质细胞功能由laminin-332/integrin信号通路所介导，且Dock5对laminin-332的调控作用可能与增加ZEB1泛素化水平有关。在糖尿病溃疡（DUs）患者及动物模型创缘皮肤组织中检测到Dock5表达的降低，且以腺病毒为载体恢复Dock5表达可激活laminin-332/integrin信号，显著促进糖尿病小鼠创面愈合。综上，该研究发现了Dock5通过ZEB1/laminin-332/integrin通路调控角质细胞黏附、迁移、增殖功能并促进创面愈合的作用，揭示了一个潜在的DFUs干预靶点。鉴于目前DFUs临床治疗方式的选择及疗效的局限性，破解DFUs发病机制，发掘新的干预靶点无疑为治疗带来希望。

味精与肥胖

黄连素具有全新的高糖依赖促胰岛素分泌作用

2021年9月23日，Nature Communications发表了首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎教授团队的最新研究成果^[15]：通过抑制KCNH6钾通道，黄连素具有全新的高糖依赖的促胰岛素分泌作用，该药物在人体成功地进行了高葡萄糖钳夹I期临床研究。研究者发现黄连素（BBR）可以显著增加野生型小鼠的胰岛素分泌，改善血糖代谢，但不增加Kcnh6基因敲除糖尿病小鼠的胰岛素分泌，对血糖无明显改善。进一步研究发现，BBR通过加速通道失活来抑制KCNH6钾通道，进一步抑制通道电流，使得细胞动作电位时相延长，促使内源性胰岛素分泌。在人体中，BBR显著增加高血糖状态下的胰岛素分泌，但不影响正常血糖水平的胰岛素分泌。该研究成果具有重大的临床意义，可能将开发出一类可以避免低血糖风险的全新胰岛素促泌剂！

KLF2缓解COVID-19相关内皮功能障碍

中国科学技术大学翁建平教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表The zinc finger transcription factor, KLF2, protects against COVID-19 associated endothelial dysfunction^[16]，评估血管内稳态的主要调节因子kruppel样因子2（KLF2）是否是新冠肺炎诱导的内皮功能障碍的治疗靶点。研究结果表示，2019冠状病毒疾病患者内皮细胞中KLF2的表达减少，单核细胞粘附增加，这是由于亲黏附分子、ICAM1和VCAM1水平升高所致。药理学（阿托伐他汀和单宁酸）和遗传学（腺病毒过度表达）方法增加KLF2水平的表达后，可以明显减弱了新冠病毒血清诱导的内皮炎症和减少单核细胞粘附。最后，KLF2基因的敲除部分逆转了阿托伐他汀对新冠肺炎血清诱导的内皮炎症和单核细胞粘附的改善作用。本研究表明KLF2的缺失是新冠病毒诱导的血管疾病发展中的一个重要分子事件，并表明提高KLF2水平可能在治疗上是有益的。

膜联蛋白A1改善糖尿病肾病肾小管损伤

北京大学第一医院肾内科陈旻教授团队和北京大学基础医学院郑乐民教授团队在Diabetes上合作发表The attenuation of diabetic nephropathy by annexin A1 via regulation of lipid metabolism through AMPK/PPARα/CPT1b pathway^[17]。研究团队前期发现在糖尿病肾病小鼠模型中，膜联蛋白A1（Annexin A1，ANXA1）具有肾脏保护作用，可能是一种潜在的糖尿病肾病治疗靶点。进一步研究发现ANXA1可以部分通过FPR2/ALX-AMPK-PPARα-CPT1b信号通路，减轻糖尿病肾病中肾小管上皮细胞的炎症、纤维化和凋亡。该研究首次报道了ANXA1调控肾小管上皮细胞的脂代谢作用，ANXA1可以通过FPR2/ALX受体调控AMPK活性，进而调控PPARα及下游脂肪酸代谢相关蛋白，从而改善肾小管上皮细胞脂代谢紊乱，减轻肾脏损伤。ANXA1作为强大的促炎症消退蛋白，可能在糖尿病肾病中起着调节代谢以及免疫炎症的双重作用，有希望成为糖尿病肾病的治疗新靶点。

揭示肥胖调控新机制：中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（Manf）

2021年4月，四川大学何金汗教授团队研究成果“Feeding-induced hepatokine, Manf, ameliorates diet-induced obesity by promoting adipose browning via p38 MAPK pathway”在国际基础医学权威期刊J Exp Med上发表^[18]，揭示了肝细胞新分泌因子——中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（Manf）在肥胖中的作用。Manf是一种可受饮食调控的肝脏分泌因子，肝脏特异性过表达Manf可促进腹股沟皮下脂肪米色化，上调产热相关基因的表达，改善高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性。研究揭示了肝细胞因子Manf在调节脂肪组织产热方面的关键作用，为肥胖及糖脂代谢紊乱相关疾病的治疗提供了新思路。