年终大盘点｜杨坤禹教授回顾头颈肿瘤的临床研究进展

杨坤禹 教授

三级教授/主任医师 博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科主任/肿瘤病学教研室主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）放疗专委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会常委

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员

湖北省抗癌协会常务理事

研究设计

研究共入组92例患者，76例可评估疗效。中位随访24.4个月，中危组达到研究终点。此外，该研究显示病理缓解深度与DFS、总生存期（OS）密切相关，帕博利珠单抗新辅助治疗的病理缓解深度与PD-L1表达密切相关。病理缓解深度有望成为长期临床获益的替代指标。

既往报道，在可手术切除的HPV阴性Ⅲ/Ⅳ期头颈鳞癌患者中使用1个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，切除床中的病理学肿瘤缓解≥10%（pTR-any）和≥50%（pTR-2）的比例分别为44%和22%（pTR定义为肿瘤细胞坏死及伴有巨细胞/组织细胞反应的角化碎片）。那么，2个周期帕博利珠单抗新辅助治疗是否能增加pTR ？

NCT02296684研究是一项多中心II期临床试验，HPV阴性局晚期头颈鳞癌患者在手术前接受了2个周期帕博利珠单抗（200 mg）治疗（术前42天和21天）。由两名独立的病理学家对切除床（原发肿瘤和/或淋巴结）的pTR进行分析，主要终点为pTR-2率以及1年的局部复发或远期转移率。研究共纳入29例患者，28例患者可进行主要终点评估，pTR-2率为42.9%（12/28例），并且安全性良好，未发生延迟患者手术，需要进一步研究来确定达到pTR的最佳剂量/时间与临床结局的相关性。

研究设计

结果显示，D+T联合组与D单药组客观缓解率（ORR）相近，分别为29.1%和33.3%。HPV阳性患者ORR有增加趋势，ORR为40%（HPV阴性为24%）。肿瘤退缩方面，总人群中，达到50%以上退缩患者为17.8%（D：19.0%，D+T：16.7%），10%-49%退缩患者占75.6%（D：81.0%，D+T：70.8%）。临床降期分析中，31.1%患者成功降期，D+T组降期患者高于D单药组（D+T：37.5%，D：23.8%）。在无局部复发生存率（LRFS）方面，相比D+T，D组LRFS更高。在DFS率和OS方面两组无显著差别。

总体来看，术前使用度伐利尤单抗±Tremelimumab新辅助治疗是安全可行的。单次D±T未出现手术延迟。影像缓解率单药组是33.3%，双药组是29.1%，无明显差别。而在双药组临床降期率高于单药组。后续研究者正在对免疫相关生物标志物进行监测。

研究设计

研究共纳入73例患者，主要研究终点为深度缓解率（DDR）。中位随访时间为23.1个月，DDR达到了70.1%，2年PFS率为90.4%，2年OS率为93.3%，长期获益显著。该研究结果表明，免疫联合化疗降阶策略颇具前景，值得进行后续随机对照试验。

CheckRad-CD8研究是一项前瞻性多中心II期研究，旨在评估度伐利尤单抗+ Tremelimumab+多西他赛/顺铂诱导治疗局部晚期头颈鳞癌的疗效和安全性。

研究设计

中位随访时间为12.5个月，41例（52%）患者达到病理学完全缓解（pCR），31例患者肿瘤内CD8+免疫细胞增加。在进入放射免疫治疗的60例患者中，直至第6周期有82%患者行免疫治疗，达到主要终点80%。放射免疫治疗队列的1年PFS率为79%，1年OS率为89%。

该研究表明，度伐利尤单抗+Tremelimumab+多西他赛/顺铂诱导治疗局部晚期头颈鳞癌是有效可行的治疗方案，可提高患者的pCR率及肿瘤内的免疫效应细胞。诱导治疗后基于CD8+T细胞的病理学结果有望成为后续治疗方案及预后判断的参考指标。

研究设计

研究共纳入707例患者，中位随访21个月，主要终点为PFS。对于顺铂耐受患者，试验组和SOC-顺铂组相比，1年PFS率（95%CI）分别为64%（54%-72%） vs 73%（65%-81%），HR 1.27（95%CI 0.83-1.93）。对于顺铂不耐受患者，试验组和西妥昔单抗标准治疗组（Cetuximab-SOC）2年PFS率分别为44%（35%-53%） vs 31%（23%-40%）（HR 0.85，P=0.15），有获益趋势；试验组和Cetuximab-SOC的2年局部区域进展分别为34%(26%-43%） vs 44%（35%-53%）（HR 0.83，P=0.34）；试验组远处转移率较低（HR=0.31，P=0.007）；试验组和Cetuximab-SOC的2年OS率分别为58%（48%-67%） vs 54%（44%-64%）（HR 1.08，P=0.69）。

该研究表明，对于顺铂耐受患者，SOC方案更有利；顺铂不耐受的局部晚期头颈部鳞癌患者，接受放疗+西妥昔单抗+PD-L1单抗治疗，可延长PFS，降低远处转移和局部进展的风险。

研究设计

研究结果显示，2年DFS为60%（95%CI 0.39-0.91）。2年OS率为74%（95% CI 0.54-1）。高危患者相较无风险因素患者并未体现DFS和OS的差距，但由于两组纳入的患者都比较少，可能需要进一步研究验证。

该研究显示纳武利尤单抗挽救术后辅助治疗头颈鳞癌患者，具有良好的耐受性和疗效，2年 DFS率为60%，较历史对照增加20%，挽救性手术后的免疫治疗值得开展进一步随机对照研究。

研究设计

研究共纳入947例患者，结果显示，N+I组和EXTREME组在总人群中位OS分别为13.9个月 vs 13.5个月（HR 0.95，P=0.4951），CPS≥20人群中位OS：17.6个月 vs 14.6个月（HR 0.78，P=0.0469），总人群中未观察到OS获益。CPS≥1患者中，中位OS 分别为15.7个月 vs 13.2个月（HR 0.82，95%CI：0.69-0.97）。8%（N+I）和46%（EXTREME）的患者接受了后续免疫治疗。分别有28%和71%的治疗患者发生3-4级治疗相关不良事件。

该研究表明，总人群及CPS≥20人群中，N+I相对于EXTREME方案，未显示具有统计学意义的显著OS改善；在CPS≥20和CPS≥1患者中存在一定临床活性的证据，表现为OS延长和持久缓解。对照组的OS优于历史数据。与EXTREME相比，N+I具有良好的安全性特征，未观察到新的安全性信号。

研究设计

该研究共分析了54个可评估的患者。中位年龄是62岁（42-85）。OS的中位随访时间为12.2个月。中位PFS和OS分别为7.8和14.5个月，而1年PFS率和1年OS率分别为39％和61％。基于肿瘤p16或PD-L1的状态，PFS和OS均无统计学上的显著差异。

该研究达到了1年OS的主要终点，将CTX联合NIVO方案用于既往未经治疗的复发转移性头颈部鳞状细胞癌患者是安全有效的。

研究设计

该研究共入组406例局部晚期鼻咽癌患者，经过中位随访38个月，结果显示达到主要终点无失败生存率（FFS），卡培他滨节拍化疗组和标准治疗组的3年FFS率分别为85.3%和75.7%（95% CI 69.9-81.9）；卡培他滨节拍化疗组的疾病复发或死亡风险下降50%（HR 0.50，95% CI 0.32-0.79，P=0.002）。次要终点方面，卡培他滨节拍化疗组和标准治疗组的3年OS率分别为93.3%和88.6%，卡培他滨节拍化疗组的死亡风险降低56%（HR 0.44，95% CI 0.22-0.88）。此外，卡培他滨节拍化疗组的3年无远处转移生存率与LRFS均高于标准治疗组。安全性方面，卡培他滨节拍化疗组的多数不良事件为1级或2级，两组均未报告严重不良事件。

该研究表明，将卡培他滨节拍化疗作为局部晚期鼻咽癌患者同步放化疗后的辅助治疗，可显著改善患者生存获益，且安全性良好，不影响患者生活质量。

研究设计

该研究于2018年11月至2019年10月期间，从中国大陆、中国台湾、新加坡的35家研究中心入组了289例患者，随机分配至GP+特瑞普利单抗组（n=146）或GP+安慰剂组（n=143）。此次中期分析显示达到了主要终点（由独立中心评审的PFS，11.7 vs 8.0个月），相较于GP方案，GP+特瑞普利单抗可显著降低48%的疾病进展和死亡风险（HR 0.52，95%CI 0.36-0.74，P=0.0003）。次要终点方面，由研究者评估的PFS也有显著获益（NE vs 8.0；HR 0.41，95%CI 0.28-0.59，P＜0.0001）；OS结果尚未成熟，但已显示GP+特瑞普利单抗可降低40%的死亡风险（HR 0.60，95% CI 0.364-0.997，P=0.046）；此外，GP+特瑞普利单抗的ORR、缓解持续时间（DoR）也有明显改善。安全性方面，GP+特瑞普利单抗耐受性良好，未见新的安全性信号。

JUPITER-02研究表明，在GP化疗中加入特瑞普利单抗作为晚期鼻咽癌患者的一线治疗，其PFS、ORR和DoR均优于单纯GP化疗，且安全可控。这些结果支持GP+特瑞普利单抗作为复发/转移性鼻咽癌一线治疗的新标准。

另一项III期CAPTAIN-1st研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发/转移性鼻咽癌的效果。

研究设计

卡瑞利珠单抗组的中位PFS为10.8个月，对照组为6.9个月；IRC评估卡瑞利珠单抗组的ORR为88.1%，对照组为80.6%；卡瑞利珠单抗组对比对照组的中位DoR为9.9个月 vs 5.7个月、疾病控制率（DCR）为96.3% vs 94.6%、18个月PFS率为34.8% vs 12.7%。

CAPTAIN-1st研究表明，卡瑞利珠单抗+GP 化疗方案一线治疗复发/转移性鼻咽癌显著延长了PFS，安全性可控。

研究设计

试验组中位 OS为17.2个月，对照组为15.3个月，两组无显著性差异（HR 0.9，95%CI 0.67-1.19，P=0.2262）。试验组和对照组的PFS分别为4.1个月和5.5个月，ORR分别为21.4%和23.3%。

该研究表明，在含铂方案治疗失败复发鼻咽癌患者中，对比化疗，帕博利珠单抗单药治疗似乎并不能改善OS，也不能显著提高PD-L1 CPS≥1患者的OS和ORR。与化疗相比，帕博利珠单抗显示出可控的安全性和较低的治疗相关不良反应发生率。