【出海受阻】FDA/ODAC拒绝信达/礼来PD-1上市申请，中国创新路途坎坷
ODAC是美国FDA的重要幕僚机构，由于药品监管涉及的学科众多，随着信息更新加速，监管部门渐渐变得力不从心，因此，药物咨询委员会（AdvisoryCommittees，AC）制度应运而生，逐渐成为药品监管部门的左膀右臂。各委员会成员需要在自己的知识范围内为监管机构提供最公正客观的评价，在药物审评审批的过程中发挥着重要作用，但这次拒绝Tyvyt的审批却并不意外。
就在两天前，FDA的内部审查就已经预示着Tyvyt的前景并不乐观，根据国外生物制药网站FiercePharma的报道，在ODAC召开之前，FDA就对Tyvyt发布了一份一边倒的负面评价，措辞之严厉，实属罕见。但实际上，Tyvyt在中国的表现也算不错，根据Orient-11试验显示，Tyvyt疗效数据与其他主要针对西方患者的抗PD-1/PD-L1试验的数据近似。在Orient-11试验中，与单纯化疗相比，Tyvyt加化疗治疗组将疾病进展或死亡风险降低了52%；Tyvyt加化疗治疗组患者的中位PFS为8.9个月；在患者生存指标方面，截至到去年9月，Tyvyt加化疗治疗组将死亡风险降低了35%，收益较为明显。但根据Keynote-189试验，Keytruda加化疗治疗组可以将死亡风险降低44%，看来与大牌相比，Tyvyt还是有些差距。
2015年，礼来制药从信达生物引进了Tyvyt，在良好的试验结果下，双方决定在2020年继续扩大合作，礼来制药预付款2亿美元，获得了Tyvyt在美国的授权。该药已在中国被批准用于多种癌症适应症，其中包括一线NSCLC。Tyvyt作为第一款基于国内临床数据“出海”的新药，被各界寄予了厚望，被认为是“中国药国际化”的风向标。
根据Endpoints News报道，礼来公司承诺如果Tyvyt能够顺利获批上市，他们将在美国降低40%出售这款药品！但在ODAC会议开始以前，礼来肿瘤学总裁Jacob Van Naarden并未做出正式回应，或许礼来公司希望通过降低引导社会舆论从而向FDA和ODAC施压，但从结果来看，似乎并没有成功。FDA明确表示，在法规面前，不会考虑药品的价格因素，可见“价格战”的思路似乎并不可行。
此次“出海”受阻，恐将造成连锁反应。
FDA建议信达生物与礼来补充国际多中心的临床研究，而非桥接临床研究，建议与现在的标准治疗方案做头对头研究。
几天之前FDA就曾提出，Tyvyt的Orient-11虽然与默沙东K药的肺癌试验非常相像，但是它仅是在中国完成的，而不是一项全球性研究。它们认为来自于单一国家的外国实验数据，不具有普遍性，违背了该机构几十年奉行的多区域临床试验理念，考虑到单一国家性质，Orient-11不适用于美国患者。
用一句话来概括，FDA认为这款药虽然能够治中国人的病，但对美国人不一定好用。
除此之外，FDA还严词批评了Orient-11试验，认为其在没有向FDA咨询或监督的情况下，使用了不符合美国监管标准的对比组和试验终点。FDA认为，必须采用与已经批准的PD-1相同的试验才能证明这种新药物的疗效。
虽然美国人满口仁义道德，但实际上FDA依据国外数据批准药物早有先例，特别是针对罕见病群体时，FDA就有了监管灵活性。不过此次FDA明确表示，鉴于多种类似药物都拥有更为成熟的患者生存数据，对Tyvyt将没有监管灵活性，FDA认为，Tyvyt无法满足美国患者未被满足的临床需求。
本文数据来自于CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）、PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com）。
PD-1一直是国际市场上的“现象药”，在中国尤其火热，众多医药公司前仆后继，硬生生将这款药卷成了白菜价。
根据CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）数据，截至目前为止，全球已上市及处于临床阶段的PD-1药物高达80种！按照研发企业国家进行分类，分别是德国、法国各1款；澳大利亚、日本、英国各2款；俄罗斯、韩国各3款；瑞士5款；美国有30款PD-1；而中国足足有31款！
图1PD-1全球研发进展
尽管赛道已经拥挤不堪，但是全球的医药公司研发PD-1的热情不减。放眼全球来看，癌症患病率正逐年攀升，对于中国而言，人口老龄化、癌症发病率高、健康需求增加使我国抗肿瘤药物市场自2012年起就保持10%左右的增长。
根据PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com）数据显示，2012年我国样本医院抗肿瘤药物市场约为162.41亿元，此后逐年高速上涨。2019年时，我国抗肿瘤药市场达到了383.43亿元，受疫情影响，2020年市场份额虽然有所下降，2021年也逐步恢复正常，并有希望首次突破400亿大关。
图22012年-2021Q3中国抗肿瘤药市场发展情况
回看这次中国药“出海”事件，新药遭拒并不全是因为临床试验设计不够周密，数据可信度不足。
早在2019年，FDA肿瘤学卓越中心的主任RichardPazdur在美国癌症研究协会的会议上鼓励中国公司在中国境内复制国外的试验，他认为此举可以帮助中国新药更快的进入美国市场，以较低的价格为美国的PD-1/PD-L1领域带来竞争，他本人对西方国家高价的PD-1/PD-L1非常反感。
但事情的进展似乎并不顺利，就像礼来肿瘤学总裁Jacob Van Naarden说的：“我们可能对几年前的话会错了意”。
开弓没有回头箭，在中国药“出海”的道路上，总得遇到点崎岖坎坷，不管FDA是真的严谨公正还是对国内政治和药企利益有所顾忌，都不能动摇中国药走出去的决心，这不光是为了中国创新，也是为了美国广大的癌症患者，毕竟，他们的医保里面可没有药品带量采购。
此外，除了Tyvyt以外，目前至少还有25个基于中国临床数据的肿瘤药物开发项目，计划在美国提交BLA或正在审查中，前事不忘，后事之师。
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