从黑暗走向黎明，彻底治愈丙型肝炎已成为可能
作者：汪明明 山东公共卫生临床中心（济南传染病医院）主任医师
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导读
2020年的诺贝尔生理医学奖颁给了哈维·阿尔特（Harvey Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles Rice）三位科学家，以表彰他们在丙肝病毒（HCV）研究方面作出的卓越贡献。正是他们的研究揭开了“输血后非甲非乙型肝炎”的神秘面纱，使人类认识到丙型肝炎的存在。2011年直接抗病毒药（DDAs）的研发成功，标志着彻底治愈丙型肝炎成为可能。从黑暗走向黎明，人类在与丙型肝炎的斗争中已经取得了决定性胜利。
HCV为球形颗粒，直径约50nm，为单股正链RNA，含约9.6×103个碱基对，只有一个开放阅读框，可编码三种结构蛋白（一种核衣壳蛋白；两种糖蛋白，E1蛋白和E2蛋白），编码多种非结构（NS）蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。NS2具有蛋白酶活性，参与多聚蛋白前体的分割；NS3除具有蛋白酶活性外，还具有螺旋酶的活性，参与RNA分子的解旋，促进RNA的复制；NS4的功能尚不完全清楚，功能之一可能是诱导膜结构形成，在HCV复制中作为支架；NS5A为磷酸蛋白，可与多种宿主细胞蛋白相互作用，与病毒的复制有关；NS5B具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，也参与HCV基因组的复制。NS3、NS4A、NS5A和NS5B是DDAs的主要作用靶点。
HCV基因组具有较高的异质性，按核苷酸序列的同源程度分为多个基因型和亚型。目前已知HCV有6个不同的基因型，50多个亚型。基因型分布有显著的地区性差异，日本和美国以1型为主，我国常见1b和2a型；3型主要见于澳大利亚、印度和巴基斯坦等国家；4型见于非洲和中东地区；6型见于我国的香港特区、澳门特区和广东省等。基因分型在丙肝抗病毒治疗中具有重要意义。
丙肝抗病毒疗效与基因型密切相关，不同的基因型对药物的敏感度不一，因而在接受抗病毒治疗前，一般要求进行HCV的分型检测，根据检测结果决定抗病毒药物和疗程的选择。
早先采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案（PR方案）抗病毒。PR方案对基因2型和3型疗效较好，对基因1型和4型疗效较差。因而提出，对已获得早期病毒学应答的基因1型或4型患者（即12周 HCV RNA不可测），PR的疗程为48周；未获得早期病毒学应答者一般也很难获得持久病毒学应答（SVR），故应考虑于治疗12周后中止抗病毒治疗。对基因2型或3型患者，PR的疗程为24周，不建议短于24周。我国丙肝患者大多数为基因1型，因而普遍认为我国患者采用PR方案较难获益，但后来研究发现，在干扰素治疗方案中宿主IL-28B基因的多态性与SVR相关。研究表明，IL-28B的rs12979860的CC基因型、 rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型与HCV感染的自发清除和干扰素治疗应答良好具有相关性。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC型为主（84.1%），似乎又弥补了基因1型对PR方案应答不好的缺陷。似有“上帝关上了门，又开了一扇天窗”的味道。
DDAs对基因型具有更多的针对性。基因1型推荐治疗方案为达拉他韦联合阿舒瑞韦，或艾尔巴韦/格拉瑞韦，或来迪派韦/索磷布韦；基因2型推荐治疗方案为索磷布/利巴韦林，或索磷布韦/来迪派韦；基因3型推荐治疗方案为索磷布韦/利巴韦林；基因4型推荐治疗方案为艾尔巴韦/格拉瑞韦，或来迪派韦/索磷布；基因5和6型推荐治疗方案为来迪派韦/索磷布韦。
但丙肝基因分型技术要求高，难度大，不是很多基层医院所能做到，甚至一些大型综合医院也未能开展此项工作，加之基因分布存在一定的地域性，因而业内提出了泛基因治疗的概念，也即：所用抗病毒药能涵盖多个基因型，以简化治疗方案，减少不必要的基因分型。世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的目标，针对丙肝的泛基因型DAAs方案的应用是实现这一目标的主要推荐方案。正可谓“大道至简，精于心，简于形”。
我国指南推荐的泛基因治疗方案包括索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/达拉他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦等四种。不同研究厂家将此做成单片复合制剂以方便患者服用。在我国首个获批的泛基因型HCV单一片剂方案为丙通沙（索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg），其次为艾诺全（格卡瑞韦100 mg/哌仑他韦40 mg）。
索磷布韦/维帕他韦在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者的治疗中都能获得90%以上的SVR。我国Ⅲ期临床研究显示，固定12周方案对中国基因1、2、6型丙肝患者治愈率达100%；基因3型患者中，除基因3b合并肝硬化患者外，其余患者12周的SVR均达到90%以上。格卡瑞韦/哌仑他韦对于初治、无肝硬化的所有基因型丙肝患者，病毒学治愈率达99%以上，疗程可短至8周，且无需联合利巴韦林。药代动力学研究表明，格卡瑞韦/哌仑他韦不经过肾脏代谢，对肾功无影响，故可用于肾功能不全患者，用药过程也无需调整剂量。
参考文献：
1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2019年版).临床肝胆病杂志, 2019;(35)12:2670-2685.
2.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015年版).中国肝脏病杂志(电子版), 2015;7(3):19-35.
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4.史萍, 蒋龙凤, 李军.IL-28B基因与慢性丙型肝炎的关系. 国际流行病学传染病学杂志. 2014,41(3):201-203.
5. Wei L, Lim SG, Xie Q, et al. Sofosbuvir-velpatasvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in Asia: a single-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(2):127-134.
6.https://www.jiemian.com/article/3136154.html