维持期的最佳血锂浓度：来自一项剂量-反应荟萃分析的启示|研究速递
医脉通导读
本项剂量-反应荟萃分析显示，锂盐用于双相障碍的维持治疗时，血锂浓度升高与心境事件复发风险降低相关，但同一血锂浓度预防抑郁及躁狂的效果存在差异。
例如，为降低50%的任何心境事件复发、抑郁复发、躁狂复发的风险，血锂浓度分别需要达到0.60mmol/l、1.05mmol/l、0.50mmol/l。相比于预防躁狂复发，预防抑郁复发对于锂盐而言似乎更有难度，获得同等效果所需要的血锂浓度更高。
如果双相障碍患者的躁狂发作多于抑郁，那么较低的血锂浓度（如，0.60mmol/l）或许就能让该患者的获益最大化。然而，如果患者的病程以抑郁发作为主，躁狂发作较少，则可能需要较高的血锂浓度（如，1.10-1.20mmol/l）。
锂盐在双相障碍的维持治疗中拥有重要的地位，可同时预防躁狂及抑郁复发。然而，此时最理想的血锂浓度是多少，有效预防抑郁及躁狂复发的最佳血锂浓度是否存在差异，目前尚不清楚，现有指南的推荐意见也并不一致。
图1 用于指导血锂监测的血锂计2.0
（Malhi GS, et al. 2016）
考虑到双相障碍患者病程中的主导极性存在差异，维持治疗的侧重点也不尽相同（如，侧重预防抑郁 vs. 躁狂复发），开展剂量-反应荟萃分析，描述血锂浓度与抑郁及躁狂复发风险相关性的轨迹，对于开展双相障碍的个体化维持治疗、提高患者的净获益意义重大。
为回答上述课题，中国台湾高雄长庚纪念医院Chih-Wei Hsu及其合作者开展了一项剂量反应荟萃分析，并发表于Eur Neuropsychopharmacol. 。
简言之，研究者针对PubMed、Embase等主流电子数据库2021年1月之前收录的相关队列研究及临床试验进行了系统的检索。基于one-stage、随机效应、受限三次样条模型，研究者评估了血锂浓度与任何心境事件复发、躁狂复发、抑郁复发风险的剂量-反应关系，使用比值比（OR）表示效应量。
研究者从2,065篇题录中纳入了6项随机对照研究、共975名患者，并针对这些研究开展了剂量-反应荟萃分析，血锂浓度的范围为0-1.20mmol/l。结果显示：
图1 血锂浓度与任何心境事件复发风险的剂量-反应关系（Hsu CW, et al. 2022）
▶ 任何心境事件复发：如图1，针对6项研究的分析显示，血锂浓度为0mmol/l时OR为1，0.60mmol/l时OR降至0.50（95% CI = 0.34-0.73），1.20mmol/l时OR降至0.15（95% CI = 0.07-0.36）。
总体而言，在0-1.20mmol/l的范围内，随着血锂浓度的升高，患者出现任何心境事件复发的风险呈下降趋势，且接近匀速下降。
图2 血锂浓度与抑郁复发风险的剂量-反应关系（Hsu CW, et al. 2022）
▶ 抑郁复发：如图2，针对6项研究的分析显示，血锂浓度为0mmol/l时OR为1，0.60mmol/l时OR降至0.83（95% CI = 0.53-1.30），1.20mmol/l时OR降至0.39（95% CI = 0.24-0.64）。
总体而言，在0-1.20mmol/l的范围内，随着血锂浓度的升高，患者抑郁复发的风险呈下降趋势，且下降速度先慢后快，＞0.60mmol/l后风险加速下降。
图3 血锂浓度与躁狂复发风险的剂量-反应关系（Hsu CW, et al. 2022）
▶ 躁狂复发：如图3，针对4项研究的分析显示，血锂浓度为0mmol/l时OR为1，0.60mmol/l时OR降至0.44（95% CI = 0.27-0.72），1.20mmol/l时OR降至0.30（95% CI = 0.19-0.47）。
总体而言，在0-1.20mmol/l的范围内，随着血锂浓度的升高，患者躁狂复发的风险呈下降趋势，且下降速度先快后慢，＞0.60mmol/l后逐渐进入平台。
图4 敏感性分析中，血锂浓度与抑郁/躁狂复发风险的剂量-反应关系；A. 最大剂量敏感性分析 B. 平均/中位剂量敏感性分析 C. 固定百分位节点敏感性分析（Hsu CW, et al. 2022）
敏感性分析显示，血锂浓度与抑郁/躁狂复发风险相关性的曲线存在差异（图4）；为获得同等程度的风险降低，预防抑郁复发所需要的血锂浓度高于躁狂。
例如，为降低56%的抑郁复发风险（OR 0.44），血锂浓度需达到1.13mmol/l；为降低56%的躁狂复发风险，血锂浓度只需达到0.60mmol/l。
基于有限的证据，血锂浓度升高与双相障碍患者心境事件发作风险降低相关。然而，同一血锂浓度对于抑郁及躁狂复发的预防效果存在差异；相比于预防躁狂复发，预防抑郁复发对于锂盐而言似乎更有难度，获得同等效果所需要的血锂浓度更高。
因此，如果一名双相障碍患者的病程较长，且躁狂发作多于抑郁，那么较低的血锂浓度（如，0.60mmol/l）或许可以让该患者的获益最大化。然而，如果患者的病程以抑郁发作为主，躁狂发作较少，则可能需要较高的血锂浓度（如，1.10-1.20mmol/l）。上述差异的背后可能是锂盐在脑可塑性级联反应中的角色或针对特定生物标志物的作用的差异，但确切机制仍有待进一步阐明。
文献索引：Hsu CW, Tsai SY, Tseng PT, Liang CS, Vieta E, Carvalho AF, Stubbs B, Kao HY, Tu YK, Lin PY. Differences in the prophylactic effect of serum lithium levels on depression and mania in bipolar disorder: A dose-response meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2022 Feb 11;58:20-29. doi: 10.1016/j.euroneuro.2022.01.112. Epub ahead of print. PMID: 35158229.
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