2022-03-21 07:30
阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说：新疗法带来新洞见
▎药明 康德内容团队编辑 阿尔茨海默病的淀粉样蛋白级联假说（amyloid cascade hypothesis）是这一疾病领域研究最为广泛的假说，在过去10年里，多款靶向淀粉样蛋白（Aβ）的在研疗法进入3期临床开发阶段，然而大多数并没有表现出显著的临床效益。去年，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）联合开发的抗Aβ单克隆抗体aducanumab获得美国FDA的 加速批准 。这一批准是基于aducanumab清除阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白沉积的替代终点。 在aducanumab获得加速批准之后，已有3款靶向Aβ的单克隆抗体（ lecanemab，donanemab 和 ganten erumab ）也获得了美国FDA授予的 突破性疗法认定 。它们在清除患者大脑中淀粉样蛋白沉积方面都表现出良好的效果。然而，淀粉样蛋白沉积的清除能否有效预测患者的临床获益，依然没有定论。日前，Nature Reviews Drug Discovery 上的一篇综述对靶向Aβ的不同临床后期疗法进行了盘点。作者表示，从已有Aβ靶向疗法的临床数据中获得的洞见，有望指导未来阿尔茨海默病疗法的开发和临床试验设计。
淀粉样蛋白级联假说认为，由于Aβ42或其它Aβ多肽片段的过多生产或不及时清除，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中形成淀粉样蛋白斑块。它们与小胶质细胞、星形胶质细胞、血管和神经元的相互作用触发多种有害细胞反应，最终导致神经元功能失常和死亡。 在过去的十几年里，科学家利用正电子发射断层扫描（PET）技术，对阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的病理学发展过程获得了更为深入的理解。多项研究显示，由tau蛋白构成的神经纤维缠结（NFT）的扩展与阿尔茨海默病患者中显著认知障碍之间有最好的相关性。 而淀粉样蛋白沉积与认知障碍之间并没有直接和显著的相关性。既然如此，那么Aβ靶向疗法的理论基础是什么？它们靠什么机理给患者带来临床改善？
▲淀粉样蛋白假说图解（图片来源：参考资料[1]） 综述作者表示，目前的研究数据支持淀粉样蛋白促进tau蛋白病理学的扩展，最终导致神经元死亡的假说 。虽然淀粉样蛋白和tau蛋白之间相互作用导致细胞病理的细节仍然需要澄清，但是目前的数据显示，当淀粉样蛋白水平超过特定阈值后，会导致tau蛋白病理学扩展的显著加快。比如，一项对167名认知正常成人进行PET扫描的研究显示，在淀粉样蛋白水平分别为低、阈值下、阈值上和高的四个亚组中，只有淀粉样蛋白水平高的亚组中同时发现tau蛋白PET扫描指数每年显著提高。 基于这些研究，Aβ靶向疗法的治疗假说就是如果将大脑中的可溶性Aβ和/或淀粉样蛋白斑块的水平降低到非致病水平——就是降低到不能促进tau蛋白病理学扩展的水平，那就可以带来临床方面的获益。 值得注意的是这个假说中，Aβ靶向疗法的作用靶点和产生临床获益之间仍然存在多个中间步骤，而且这些中间步骤尚未得到完全澄清。作者表示，这让检验Aβ靶向疗法的治疗假说更为困难。这也能从阿尔茨海默病领域对Aβ靶向疗法失败的反应中看出来，这些失败并没有让研究人员接受治疗假说是错误的，而是提出了替代假说，比如失败的原因是患者在疾病后期才接受治疗，为时已晚。 那么，我们从过去的临床试验结果中能够得到什么洞见来指导未来的Aβ靶向疗法临床研究？ 靶向可溶性Aβ的疗法包括γ分泌酶抑制剂、BACE1抑制剂和抗Aβ单克隆抗体。进入3期临床试验的γ分泌酶抑制剂和BACE1抑制剂虽然可以一定程度上降低Aβ的生成，但是并没有对大脑中的淀粉样蛋白沉积有明显的影响。而且，由于γ分泌酶和BACE1也介导对其它蛋白的切割，这些抑制剂在临床试验中表现出了毒副作用。 而靶向Aβ单体的两款单克隆抗体solanezumab和crenezumab在3期临床试验中未能显著清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，也没有表现出改善认知方面的效力。 多款靶向淀粉样蛋白斑块的单克隆抗体已经在临床试验中接受评估，它们因为靶向Aβ的不同表位，因此与Aβ单体和Aβ纤维结合的特异性也有所不同。
▲在临床试验中用于治疗阿尔茨海默病的不同单克隆抗体结合的Aβ蛋白表位和抗体结合特征（图片来源：参考资料[1]） 这些单克隆抗体中，包含了获得FDA加速批准的aducanumab，以及获得突破性疗法认定的donanemab，lecanemab和gantenerumab。这些抗体的一个重要特征是都可以剂量依赖性地清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积。 在aducanumab的3期临床试验和donanemab的2期临床试验中，研究人员观察到与患者临床表现相关的指标获得改善的迹象，不过综述作者表示，如何解读这些结果仍然需要谨慎。这些强力降低大脑淀粉样蛋白PET信号的结果也提出了一些问题。首先，大脑的淀粉样蛋白水平多高才算异常或者达到病理水平，其次，需要将淀粉样蛋白的水平降低到多少才能够介导临床获益？ 此前对大脑淀粉样蛋白PET指标的研究显示，PET指标小于20 CL被认为是淀粉样蛋白阴性的阈值。而基于对临床试验结果和纵向研究的回顾，作者指出，现有数据支持将淀粉样蛋白的PET指标降低到20 CL以下，可能提供证明疗法临床获益的最佳机会。 作者指出，目前阿尔茨海默病领域有4款抗Aβ单克隆抗体能够清除淀粉样蛋白斑块。它们仍然需要在具有足够患者人数的临床试验中确认临床获益。不过，这四款抗Aβ单抗清除淀粉样蛋白斑块的速度并不相同，而这可能影响到它们的临床表现。如果认为将淀粉样蛋白的PET指标降低到20 CL以下给证明疗法的临床获益提供了最佳机会，那么越快将淀粉样蛋白水平降低到这个阈值以下，越能给患者更多时间在临床试验中表现出tau蛋白病理学扩展减弱和认知衰退速度下降。 作者指出，患者表现出临床获益的时间与淀粉样蛋白水平下降的时间相比很可能会出现延迟。他们提出了一个模型，在这个模型里，患者的临床应答与淀粉样蛋白清除之间存在着一个滞后的关系。只有当抗Aβ单抗将淀粉样蛋白斑块水平降低到足够低的水平（小于20 CL）之后，认知衰退才会开始出现缓解。 而在临床试验中，仍然需要足够的时间积累，才能够观察到认知衰退的缓解。
▲淀粉样蛋白清除和临床应答之间的关系（图片来源：参考资料[1]） 作者表示，患者临床应答与淀粉样蛋白清除之间的滞后关系对抗Aβ单抗疗法的临床开发具有重要意义。这意味着，清除淀粉样蛋白速度慢的抗体，虽然最终也能将患者大脑中的淀粉样蛋白水平降低到阴性阈值之下，但是在临床试验中，将因为多个原因更难观察到临床应答。 首先，临床试验时间越长，越需要招募更大的患者群来弥补患者在临床试验进行过程中的流失。其次，抗Aβ单抗疗法的效用可能只在阿尔茨海默病的特定阶段存在，如果清除淀粉样蛋白需要数年的时间，疾病可能进展到tau蛋白病理学的扩展不再依赖淀粉样蛋白的阶段。 此外，在招募患者时，患者大脑中的基线淀粉样蛋白水平变得非常关键。 如果基线淀粉样蛋白水平太低，这些患者可能很长时间都不会出现认知衰退，这意味着安慰剂组的认知衰退速度可能非常缓慢，导致临床试验需要很大的患者群体和很长的时间，才能观察到认知指标上的差异。而如果患者的基线淀粉样蛋白水平很高，虽然他们的认知衰退速度会变快，但是同时抗Aβ单抗疗法提供临床获益的可能性也会降低。这是阿尔茨海默病临床试验研究人员面对的两难问题。 解决这些问题的一个方法是开发更为灵敏的新临床指标，能够在临床试验更早期的阶段，显现更为细微的认知水平变化。 礼来公司用于评估donanemab的iADRS指标就是这样一种新临床指标。不过作者同时指出，新的指标对于发现更为细微的临床变化当然有益，然而它们能否得到广大治疗机构和付费方的认同仍然有待考察。 另一个方法是开展预防性治疗临床试验，这种类型的试验通常需要招募大量患者，临床试验时间也很长。罗氏 近日宣布启动的新3期临床试验 就属于这一类型。 作者表示，aducanumab的获批对阿尔茨海默病领域产生了重大影响，但是也引起了行业内的很多讨论。他们衷心希望，具有足够患者数目，评估Aβ靶向疗法的3期或4期临床研究能够最终完成，对Aβ靶向疗法的临床效益做出有力并且明确的评估。 参考资料：
[1] Karran and Strooper. (2022). The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w
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