2022-04-04 07:30
抢先看！今年AACR都有哪些亮点？
▎药明 康德内容团队编辑 4月8日~13日，美国癌症研究协会（AACR）2022年会将在美国新奥尔良和网上同时召开。AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，每年的全体大会报告（plenary session）一向是行业瞩目的焦点 。根据AACR大会官网的信息，本届大会全体大会报告将介绍临床前研究和临床期研究。 今天这篇文章里，药明康德内容团队将根据公开资料，介绍入围临床试验部分全体大会报告的一些研究，它们围绕四个主题。
今年全体大会报告的主题之一是免疫组合疗法。免疫检查点抑制剂虽然革新了很多癌症类型的治疗，但是并不是所有患者都能够从中获益。如何增强它们的疗效并扩展适用范围，是多家生物技术和医药公司研发的重点方向之一。 今年AACR年会上，研究人员将汇报潜在“first-in-class”抗CD39抗体TTX-030，与化疗和免疫疗法联用，一线治疗局部晚期或转移性胃癌的临床试验结果。TTX-030由Trishula Therapeutics和艾伯维（AbbVie）合作开发。它靶向抑制CD39的活性，CD39是将ATP转化为AMP的代谢酶，ATP转化为AMP是在肿瘤微环境中生成腺苷的起始步骤。TTX-330通过阻碍免疫抑制性腺苷的形成，维持具有免疫激活性质的高水平细胞外ATP，可以刺激先天和适应性免疫反应。 艾伯维拥有在完成1b期临床研究后，获得TTX-030全球研发权益的选择权。
▲TTX-030的作用机制（图片来源：Trishula公司官网） Highlight Therapeutics公司开发的BO-112 是刺激免疫系统的一种独特方式。它是一种人工合成的双链RNA，旨在模拟病毒入侵的效果，激发先天免疫反应，让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现。 它与抗PD-1抗体Keytruda联用，在治疗接受过免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者中获得可喜的抗癌疗效。2期临床试验的初步结果显示，在37名可评估患者中，组合疗法达到27%的客观缓解率和64.9%的疾病控制率 。研究人员将在AACR大会上公布这一2期临床试验的最终结果。 此外，阿斯利康（AstraZeneca）公司将公布同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体MEDI5752用于治疗晚期实体瘤的首个人体临床试验结果 。百时美施贵宝将公布CTLA-4抑制剂伊匹木单抗作为单药或与抗PD-1抗体纳武利尤单抗联用，治疗对抗PD-1疗法无应答的转移性或不可切除黑色素瘤的临床试验结果。 在AACR大会上，创新自然杀伤（NK）细胞疗法和治疗实体瘤的细胞免疫疗法的多项临床结果入选全体大会报告。其中，BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的CARVac相结合。首先给患者输注低剂量的CLDN6靶向CAR-T疗法。然后给患者注射编码CLDN6的RNA疫苗CARVac。这种疫苗会在抗原呈递细胞表面表达CLDN6，刺激体内CAR-T细胞的扩增。
▲BNT211的作用机制（图片来源：BioNTech官网） 去年SITC年会上公布的初步临床试验结果显示，在5位可评估的CLDN6阳性癌症患者中，4名患者获得部分缓解。在AACR大会上研究人员将公布BNT211的最新临床试验结果。 Affimed公司的AFM13是一款潜在“first-in-class”先天免疫细胞衔接蛋白 。它一方面可以与淋巴瘤表面的CD30抗原结合，另一方面可以与NK细胞和巨噬细胞表面的CD16A相结合，在不需要共刺激信号的情况下就可以激活这些细胞。AFM13与源于脐带血的NK细胞联用，已经在治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者的1/2期临床试验中获得积极结果。去年11月公布的结果显示，接受推荐剂量治疗的12名患者中，所有患者获得客观缓解，完全缓解率达到42%。 该公司将在AACR大会上公布这一疗法的最新试验结果。
▲先天免疫细胞衔接蛋白的作用机制（图片来源：Affimed公司官网） 斯坦福大学的研究人员将汇报使用靶向GD2蛋白的CAR-T疗法，治疗H3K27M 突变弥漫性中线胶质瘤的最新临床试验结果。在今年2月发表在《自然》杂志上的结果显示，接受这一CAR-T细胞疗法治疗的前四位受试者中有三位表现出临床和影像学改善。 Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta日前获得 美国FDA批准 二线治疗大B细胞淋巴瘤。在AACR大会上，研究人员将分享与疗效和毒性相关的产品特征。 靶向DNA损伤反应机制的PARP抑制剂在治疗携带同源重组修复缺陷的乳腺癌、卵巢癌等癌症类型方面已经获得了积极的疗效。新一代针对DNA损伤反应的靶向疗法已经进入临床试验阶段。在AACR全体大会报告上，拜耳（Bayer）公司将公布其在研ATR抑制剂elimusertib治疗携带DNA损伤反应缺陷晚期实体瘤的1b期扩展临床试验的结果 。此前公布的早期临床试验结果显示，elimusertib表现出良好的耐受性，在携带ATM蛋白缺失或ATM 基因不良突变的患者中，4名患者获得部分缓解，8名患者维持疾病稳定。 阿斯利康公司将公布其新一代PARP1特异性抑制剂AZD5305 的首次人体临床试验结果。阿斯利康和默沙东联合开发的奥拉帕利是一款选择性PARP1/2抑制剂，它已经成为治疗多种癌症的有力靶向疗法。AZD5305对PARP1具有高度选择性，有望进一步优化PARP抑制的治疗窗口，在奥拉帕利的基础上提高安全性，提供与其它疗法联用的新机会。
研究人员也将公布奥拉帕利和二甲双胍、化疗联用，治疗复发晚期或转移性子宫内膜癌患者的临床试验结果。 靶向KRAS的药物开发在去年获得突破性进展，安进公司的sotorasib获得 美国FDA的加速批准 ，成为首款获批针对KRAS G12C的靶向疗法。在AACR大会上，研究人员将公布它治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞患者的两年长期疗效结果。 在革新晚期癌症治疗之后，将免疫疗法用于更早期癌症，降低患者复发几率，提高治愈可能，是免疫疗法开发的主要方向之一。百时美施贵宝的Opdivo与含铂双药化疗联用，近日获得 美国FDA批准 ，成为首款手术前治疗非小细胞肺癌的免疫组合疗法。 在AACR全体大会报告上，研究人员将介绍临床试验的详细结果。此外，PD-L1抑制Imfinzi与抗CTLA-4抗体tremelimumab构成的组合疗法，与一线新辅助化疗联用，治疗卵巢癌的2期临床试验结果也将公布。默沙东将公布Keytruda与化疗在手术前后使用，治疗可切除胃癌患者的2期临床试验结果。 除了全体大会上的报告，AACR聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展，药明康德内容团队持续追踪大会进展，并与读者分享肿瘤学的最新结果，敬请关注。 参考资料：
[1] AACR Clinical Trials Plenary Session. Retrieved April 1, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/sessions/@sessiontype=Clinical%20Trials%20Plenary%20Session/1
[2] Dr. Márquez Rodas on the Preliminary Efficacy of BO-112/Pembrolizumab in Advanced Melanoma. Retrieved April 1, 2022, from https://www.onclive.com/view/dr-marquez-rodas-on-the-preliminary-efficacy-of-bo-112-pembrolizumab-in-advanced-melanoma
[3] 958 BNT211: a phase I/II trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR-T cells and vaccine-mediated in vivo expansion in patients with CLDN6-positive advanced solid tumors. Retrieved April 1, 2022, from https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A1008
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