【热点】III期有效！开拓药业起死回生，新药研发为何频现“过山车”？

该临床试验疗效数据显示，普克鲁胺可有效降低住院/死亡率。在所有随机且服药至少1天的受试者中（N=730），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例（含一例死亡）及4例（无死亡），相应保护率为50%（所有受试者均因新冠住院）；在完成服药大于1天的受试者中（N=721），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例（含一例死亡）及2例（无死亡），相应保护率为71%；在完成服药大于7天的受试者中（N=693），对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为6例（含一例死亡）及0例（p＜0.02），相应保护率为100%。普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中（特别是中高年龄组），也能显著降低住院/死亡率，相应保护率为100%。

此外，相较于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天，可显著持续降低新冠病毒载量（第3天及第28天，p＜0.01）。在症状改善方面，普克鲁胺组较对照组还可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状，如发热、气短、咳嗽，且改善持续优于对照组到至少第28天。

另据安全性数据，普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好，安全可控。在整个试验过程中，不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%，其中大部分为轻度，最常见的不良事件为眩晕（对照组及普克鲁胺组均为1.1%），其余任何一种不良事件发生率均＜1%。研究中未发生任何严重不良事件。

虽然今天的开拓药业“扬眉吐气”了，但就在几个月前，开拓药业却遭遇“滑铁卢”，公司发布公告称，普克鲁胺的III期临床试验的中期分析未达到统计学显著性。当时业内普遍认为，普克鲁胺III期临床试验失败了。

当时受此消息影响，开拓药业开盘股价暴跌超80%，市值蒸发近百亿港元，一朝回到解放前。不仅开拓药业股市暴跌，热爱投资的复星医药也默默躺枪。

去年7月份，复星医药看到了普克鲁胺的新冠前景，兴致勃勃的加入投资与开拓药业的合作中。

消息面上，去年7月15日，开拓药业与复星医药就普克鲁胺治疗新冠在印度和28个非洲国家的商业化达成合作协议，双方相互合作、共同推进普克鲁胺新冠适应症的紧急使用授权（EUA）申请、推广和销售工作。

根据协议条款，复星医药产业将获得普克鲁胺在合作区域的独家注册和商业化销售权益，并就此支付开拓药业不超过人民币5.6亿元款项，包含首付款、开发里程碑约人民币1.1亿元以及商业化里程碑不超过人民币4.5亿元。

此外，开拓药业将基于普克鲁胺在合作区域内的未来净销售额，分级收取不低于利润总额的50%作为销售提成。

结果开拓药业普克鲁胺研究“折戟”，可是让复星医药一番黯然神伤。如今是否能迎来柳暗花明呢？我们先祝福开拓药业和复星医药，毕竟开拓药业在过去3年中，营业额为零，市场留给开拓的时间不多了。

普克鲁胺III期临床试验的中期分析结果出来之后，复旦大学特聘教授徐建青在接受《国际金融报》记者采访时曾表示，“从我对该药的机制理解上，我认为该药对于重症会有帮助，但对于轻中症可能效果一般。原因在于：该药的抑炎作用较确切、但抑制病毒作用难以确切。因为新冠病毒的受体多样性，不一定需要ACE2与TMPRSS2、诸如AXL、MyH9、KREMEN1和ASGR1都可作为新冠的受体。”

其实，从普克鲁胺中期分析结果的公告中可以看出，开拓药业在一定程度上也默认了III期临床试验的失败，并计划修改临床试验方案，只招募具有高风险的新冠患者。然而此次公布的普克鲁胺有效试验结果仍是针对轻中症非住院新冠患者，我们不禁好奇开拓药业有没有和FDA达成有效沟通，此次临床试验是在FDA的默许下进行的吗？试验结果又能否得到FDA的认可？

从中期分析结果失败再到突然宣布成功，这个画风有一点眼熟。

2021年6月7日，FDA加速批准渤健阿尔茨海默症新药Aduhelm。不过，早在2019年3月，渤健和卫材就宣布提前终止了Aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期临床试验，原因是经对数据的全面分析后认为：Aducanumab对于AD或轻度AD引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点；然而同年10月，两家公司又公告称，将在2020年初向FDA提交aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。

这一波操作可谓令人目瞪口呆，而渤健申请BLA的理由是，他们纳入更多高剂量受试者，并且完成了更长时间（78周）随访，使分析结果有所改变，并在其中一项试验（EMERGE）中获得期望数据。Aducanumab得以起死回生，业界人士心照不宣，生物统计学家果然具有妙手回春的超能力。FDA咨询委员会成员兼流行病学家和药物安全和有效性专家G.CalebAlexander则认为，该公司利用事后分析来解释数据，好比德州神枪手谬误，是“先射击，再画靶“。最后的结果我们也知道，FDA不顾独立专家顾问委员会的强烈反对（后来有不少专家因此而辞职，他们认为FDA的一意孤行伤害了他们的专业性），批准了该药的上市。

不过在随后的临床运用当中，据相关报告，多家医院的医生拒绝使用该药，并且2021年12月20日，渤健宣布将其备受争议的阿尔茨海默药Aduhelm的价格降低一半，即从56,000美元降至28,000美元。

往期回顾渤健-阿杜那单抗遭遇滑铁卢，中美AD药物上演“冰火两重天”

此次普克鲁胺截然相反的中期和期末试验结果，和Aduhelm如此类似，是否又是临床统计学在发挥作用，最后又是否能像Aduhelm一样获批呢？业界也有观点认为，尽管本次试验结果看上去很漂亮，但是从统计学上来看，仍不具备说服力，并没有达到主要终点。目前开拓药业已积极向中国、美国及其他国家和地区的国家药物监督机构申请紧急用药EUA许可，最终结果如何，我们将进一步跟踪。

普克鲁胺公布中期分析结果，股市暴跌80%；公布Ⅲ期有效试验结果后，股市暴涨200%。不知从何时起，医药研发也和股市的关系这么密切了。动辄10年的研发历程，与分分秒秒都在变动的股市，结合之下有一种诡异的默契。虽说股市反映的是人们对于未来的预期，但大家的预期是否太不坚定？不过归根结底，还是市场对国内创新药企的原始创新力不自信，而大多数Biotech企业无盈利，短期内无法通过业绩证明自己的价值，导致市场容易忽视企业基本面而恐慌性抛出。不过毫无疑问的是，中国生物医药在前人的血汗和泪水中积累下来许多经验，创新药研发一直在由量变积累质变，也不再完全是摸着石头过河。相信凭借中国人的聪明才智，中国创新药将很快实现质的改变。

西达基奥仑塞（cilta-cel）是国内首款获得FDA批准的CAR-T疗法，据南京传奇联合创始人范晓虎博士表示，在公司创立之处，面对行业热门的CD19靶点，他们并没有选择直接入局，而是在市场上进行了深度调研，最终选择了多发性骨髓瘤患者群体。成功没有捷径，尤其是医药创新，明明白白的时间成本就在那里，在研发立项的初始阶段下狠功夫，不仅要考虑临床未满足的需求，考虑患者人群的生存状态，包括年龄、性别、经济收入等，还要考虑未来的竞争格局，毕竟有效验证的靶点就那么多，大家都是明眼人。创新药企业需要充分发挥灵活创新的力量，把握产品的差异化临床价值，最终依靠企业创新力和超强的市场营销力取胜。国内原研创新的例子还不是很多，但已经有很多企业的药物通过license-out合作出海，说明国内的药物研发实力已逐渐被国际市场认可。相信随着时间的推移，新药研发供给侧改革的深化，会有更多创新药出海成功的例子，中国药企也在向世界一流药企迈进，未来值得期待。

更多深度文章，请持续关注医药地理PRO

【热点】III期有效！开拓药业起死回生，新药研发为何频现“过山车”？