一文读懂国内三抗药物研发进展

3月30日，嘉和生物宣布，旗下三特异性抗体GB263T的首次人体试验（FIH）临床试验申请获澳大利亚Belberry临床研究伦理委员会批准，用于晚期非小细胞肺癌和其它实体瘤的治疗。同时，GB263T在中国的临床试验申请也于3月28日获得国家药品监督管理局正式受理。

据悉，GB263T是全球首个EGFR×cMET×cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同的cMet表位。

近年来，双抗药物发展方兴未艾，一批企业竞相布局。三特异性抗体在双抗的基础上添加了一个靶标，有望进一步提升药物的疗效，本文将通过梳理国内三特异性抗体的临床进展，为投资者提供参考。

单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，在癌症治疗中已发展成为一种关键和有效的治疗方式。但是，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体难以表现出足够的治疗效果。在这一背景下，双抗和三抗应运而生。

三特异性抗体拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。与单克隆抗体相比，三抗增加了两个特异性抗原结合位点，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性。

全球已有多家生物医药企业布局三特异性抗体，设计出具有迭代优势的靶点组合药物。放眼全球，赛诺菲、诺华、罗氏是这一赛道的先行者，赛诺菲的SAR442257是一款靶向CD3×CD28×CD38的三特异性抗体，目前处于临床Ⅰ期，拟开发的适应症包括多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。国内基石药业、博锐生物、嘉和生物等企业亦不甘落后，激流勇进。除了三抗外，百利药业还独家布局了三款四抗药物，目前均处于临床Ⅰ期。

（1）基石药业：PD-L1/4-1BB/人血清蛋白

CS2006/NM21-1480是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HAS）的单价三特异性抗体片断分子，原研为瑞士生物技术公司Numab，国内权益归属基石药业。NM21-1480仅在与肿瘤细胞表面的免疫检查点配体PD-L1结合的情况下，才能有条件地诱导免疫共刺激受体4-1BB，激活抗癌T细胞，从而可能避免使用传统4-1BB抗体时出现的肝毒性。此外，通过结合HSA 可延长其半衰期，从而降低给药频率。根据Numab在2020AACR上公布的临床前数据，在动物体内，即使是最高的140mg/kg剂量下，NM21-1480依然表现出良好的安全性，未观察到与治疗相关的毒性。2021年7月，NM21-1480中国临床试验申请获受理。9月，CS2006获批IND。

图：NM21-1480示意图

数据来源：Numab

（2）恩沐生物/博锐生物：CD3×CD19×CD20

BR110是恩沐生物/博锐生物研发的一款以CD3、CD19和CD20为靶点的同类首创T细胞 Engager三特异性抗体，拟开发的适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。它能够同时靶向T细胞表面的CD3以及肿瘤细胞上的两个不同的生物标记物CD20和CD19，通过拉近肿瘤细胞和T细胞的空间距离，激活T细胞，杀伤表达CD19和/或CD20的肿瘤细胞。2021年12月29日，BR110获批IND。

研究表明，R-CHOP治疗淋巴瘤复发患者有近30%存在CD20丢失或下调，CART-T治疗复发也普遍存在CD19丢失或下调。针对以上现象，BR110可有效地解决其他单一靶向疗法因靶点丢失或下调导致耐药或复发问题，不仅可以靶向CD19+/CD20+的DLBCL，还可以针对CD19-/CD20+和CD19+/CD20痕量表达的DLBCL。

（3）嘉和生物：EGFR×cMET×cMET

嘉和生物的GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变和cMet信号通路，下调EGFR与cMet蛋白表达水平，并有效诱导EGFR及cMet的内吞。

在2021 AACR上，GB263T被列为“Late Breaking Abstracts”，在体外试验中中，GB263T强烈抑制了携带EGFR exon20ins的细胞系生长，并具有显著的ADCC效应，可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR突变的癌细胞。

（4）泽璟制药

2020年8月，泽璟制药发布公告，与控股子公司Gensun Biopharma, Inc.签署《独家许可协议》，就三特异抗体新药ZGGS001进行合作开发并获得在大中华区的专利独家授权。ZGGS001是一种新颖的三特异性抗体分子，主要抑制肿瘤免疫和多条肿瘤血管生成途径、调节肿瘤微环境。ZGGS001能同时结合并抑制三个不同靶点且无相互之间的活性及结合干扰，并显示良好的体内肿瘤生长抑制作用。此外，ZGGS001 的表达、稳定性及成药性良好。目前，ZGGS001处于临床前开发阶段。

（5）百利药业：四抗药物

百利药业深度布局四抗药物。公司拥有多特异性抗体GNC技术平台，可在IgG基础上串联三个scFv搭建的对称四特异性抗体，其中PD-L1、4-1BB、CD3为免疫调节功能，第四个靶点为肿瘤抗原。四抗药物通过、引导并调控活化后的免疫细胞浸润并靶向攻击肿瘤组织和肿瘤细胞，最后形成可有效抑制和清除肿瘤的“肿瘤特异性的激发型免疫亚稳态”，有望实现对肿瘤的治疗。

GNC-038是一款靶向PD-L1×CD3×4-1BB×CD19的四抗药物，GNC-035是一款靶向PD-L1×CD3×4-1BB×ROR1的四抗药物， GNC-039靶向PD-L1×4-1BB×CD3×EGFR，三款药物均处于Ⅰ期临床研究。

图：百利药业四抗示意图

随着双抗药物研发的大红大紫，三特异性抗体开始进入一批企业的视线。国内目前三抗药物发展仍在初期，布局的企业较少，仅有国内基石药业、博锐生物、嘉和生物等弄潮儿。除了三抗外，百利药业还独家布局了三款四抗药物，目前均处于临床Ⅰ期。尽管三抗药物增加了特异性抗原结合位点，有望增加结合特异性并降低脱靶毒性，但疗效和安全性仍需要进一步验证。对于赛诺菲的SAR442257而言，药物的安全性仍是研发人员关心的重点，考虑到CD3和CD28所诱发的细胞因子释放综合征风险（CRS），多器官衰竭仍让人心有余悸。回想2006年TeGenero的TGN1412带来的惨痛教训，创新药物的合理剂量仍待探索。