2022-04-06 17:54

横看成岭侧成峰，司美格鲁肽在中国如此受欢迎的真相你可知？

·编者按：·

近年来，降糖效果显著、兼具多重获益的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在各大指南中的地位节节攀升。国内外指南均明确GLP-1RA对合并心血管疾病或心血管高风险的2型糖尿病患者的重要治疗地位。司美格鲁肽以突破性技术将半衰期延长至7天，实现了一周一次的给药模式，并以心血管代谢获益，自去年上市以来为中国2型糖尿病患者提供治疗新选择。随着临床证据逐步强化，很多读者也在关心司美格鲁肽在中国患者中究竟有怎样的疗效？今天我们重点介绍司美格鲁肽在中国的注册临床试验——SUSTAIN China^[1]。

研究概况

SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2Diabetes）系列研究是司美格鲁肽的系列全球3期临床试验，在11000余名T2DM人群中对司美格鲁肽的疗效、安全性、心血管和肾脏结局等进行了全面评估，中国患者及研究者为这一全球系列研究也做出了自己的贡献。而SUSTAIN China研究除中国患者外，还纳入了来自巴西、韩国、南非、乌克兰的患者，最终868例18岁以上，既往60天内稳定服用二甲双胍治疗，HbA_1c控制在7.0%~10.5%的T2DM患者经过各研究中心筛选被纳入该研究。

研究设计

这是一项为期30周、随机、双盲、双模拟、活性药物对照、多中心、多国家、平行分组试验。在巴西、中国地区（包括中国大陆、中国台湾和中国香港）、韩国、南非和乌克兰的65家研究中心进行随机化，按2:2:1:1的比例接受下列治疗之一：司美格鲁肽0.5 mg +西格列汀安慰剂，司美格鲁肽1.0 mg +西格列汀安慰剂，西格列汀100 mg +司美格鲁肽安慰剂(0.5 mg)，西格列汀100 mg +司美格鲁肽安慰剂(1.0 mg)。

在随机化访视时，使用交互式网络应答系统进行随机化。试验包括筛选期(-2 ~ 0周)、30周治疗期和5周随访期。

图1. 研究设计

司美格鲁肽和司美格鲁肽安慰剂每周一次在大腿、腹部或上臂皮下注射给药，并在每周的同一天给药，不考虑饮食。受试者遵循固定剂量递增方案，从0.25 mg剂量开始，每4周增加一倍，直到达到维持剂量。在试验期间，在达到司美格鲁肽维持剂量后，剂量不会改变。西格列汀和西格列汀安慰剂以片剂形式提供，并每日口服一次，不受三餐干扰。治疗期间二甲双胍剂量或给药频率不变。

研究的主要终点是30周时HbA_1c自基线的变化，确证性次要终点为30周时体重自基线的变化。

研究结果

基线特征：最终868例患者被随机分配到4个治疗组，其中287例患者在司美格鲁肽0.5 mg组，290例患者在司美格鲁肽1.0 mg组，290例患者在西格列汀组。共有805例(92.7%)患者完成了试验，768例(88.5%)患者完成了治疗，99例(11.4%)患者提前终止治疗，其中54例(6.2%)患者因不良事件而停止治疗。中国地区受试者人数为605例，其基线特征与总体保持一致。

表1. 总体人群的基线特征

疗效：第30周时，司美格鲁肽0.5 mg组平均HbA_1c自基线降低1.4%，司美格鲁肽1.0 mg组降低1.7%，西格列汀组降低0.9%（图2）。司美格鲁肽两个剂量组较西格列汀组分别进一步降低HbA_1c达0.51%和0.85%（P均＜0.0001）。此外，司美格鲁肽两个剂量组HbA_1c达标（HbA_1c＜7%）的患者比例也均显著高于西格列汀组（71%、82% vs. 45%）。

图2. 平均HbA_1c自基线的变化

30周时体重自基线的变化司美格鲁肽也更优：司美格鲁肽0.5mg组、司美格鲁肽1.0mg组、西格列汀组体重分别平均降低了2.9kg（3.9%）、4.2kg（5.7%）和0.4kg（0.5%）。司美格鲁肽两个剂量组在30周时较西格列汀组分别进一步降低体重达2.48kg和3.79kg（P均＜0.0001，图3）。伴随体重下降，BMI（-1.1 kg/㎡、-1.6 kg/㎡ vs. -0.2 kg/㎡）和腰围（-2.7cm、-4.2cm vs. -0.8cm）在两个司美格鲁肽组也观察到较西格列汀更为明显的下降。上述结果均具有显著统计学意义。

图3. 平均体重自基线的变化

作为复合终点，HbA_1c＜7%且没有严重低血糖/确证性低血糖和体重增加的患者比例在三组间分别为64.1%、75.5% vs. 30.1%。（图4）。

图4. HbA_1c＜7%且没有严重低血糖/确证性低血糖和体重增加的患者比例

安全性和耐受性：发生不良事件（AE）患者的总体比例在各治疗组之间相似(69%~75%)。大多数AE的严重程度为轻、中度。严重不良事件（SAE）的报告数量很少，不同治疗组的报告没有差异，事件类型也没有明显的聚集。在接受司美格鲁肽治疗的患者中，最常报道的AE类型和停药的最常见原因是胃肠道不良事件(GIAE)。GIAE主要发生在试验最初8~12周剂量递增期间。最常见的GIAE是腹泻，其次是恶心和呕吐；司美格鲁肽治疗患者报告所有GIAE的频率都更高。确证性低血糖的患者比例很低，各治疗组之间的比例相似。没有报道严重低血糖的发作。3个治疗组中分别有19例、14例和10例患者报告了糖尿病视网膜病变事件。大多数事件为非严重事件，严重程度为轻度，在试验结束时常规眼科检查时报告，并且无需治疗。

总结

SUSTAIN China是一项以中国T2DM人群为主的多国家、多中心、3期临床试验，在二甲双胍治疗基础上对比了司美格鲁肽和西格列汀的疗效和安全性。

SUSTAIN China研究显示，经过30周治疗，司美格鲁肽显著降低HbA_1c达1.7%，提高HbA_1c达标率达82%，显著减重达4.2kg，并使复合达标率达75.5%，均显著优于西格列汀。

司美格鲁肽与西格列汀治疗严重不良事件发生率相似，其胃肠道不良事件以腹泻为主。

参考文献：1.Ji, L., et al., Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. Diabetes Obes Metab, 2021. 23(2): p. 404-414.

专家简介

匡洪宇教授

哈尔滨医科大学附属

第一医院

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科主任，二级教授，博士研究生导师，首届龙江名医。

担任中华医学会糖尿病学分会常委兼视网膜病变学组组长，中国医师学会内分泌代谢医师分会委员，中国 1 型糖尿病联盟副主席，中国健康管理学会糖尿病防治与管理专业委员会副主任委员，中国老年保健医学研究会老年健康教育分会副主任委员，中国医学基金会内分泌专业委员会副主任委员兼副秘书长，中国国际医学交流促进会内分泌分会常委，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委，中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会常委，中国医药教育协会骨质疾病专业委员会常委，中国卫生信息与健康医疗大数据学会糖尿病专业委员会常委。

白求恩基金会糖尿病专委会常委，黑龙江省医学会糖尿病学会主任委员，黑龙江省内分泌代谢医师协会副主任委员，黑龙江省内分泌学会副主任委员，黑龙江省抑郁症研究会内分泌分会会长。

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