郭立新/潘琦教授团队发表文章，探讨2型糖尿病和胰腺癌发生发展的关联
近日，北京医院·国家老年医学中心内分泌科郭立新/潘琦教授团队段晓晔博士针对2型糖尿病（T2DM）与胰腺癌发生发展的相互关系进行总结，探讨了高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病伴发的慢性炎症状态与胰腺癌的关系，血糖异常与胰腺癌早期诊断、糖尿病治疗方案等因素对胰腺癌的影响，相关结果发表在国际知名期刊Frontiers in Oncology（IF=6.24）[1]。
一、研究概况
T2DM和胰腺癌之间的关系是复杂的。已知糖尿病是胰腺癌的危险因素，新发糖尿病（NOD）可能是胰腺癌的早期表现，有助于胰腺癌的早期诊断。二甲双胍对降低胰腺癌风险明确有益，而胰岛素治疗可能会增加胰腺癌风险。近几年，新型降糖药与胰腺癌的发病风险也逐渐被关注，目前缺乏有力证据说明新型降糖药包括钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等是否影响胰腺癌的发生发展，相关性还需更多样本量大、随访周期长的随机对照研究证实。本文总结了糖尿病人群发生胰腺癌的危险因素和早期生物标志物，并对其防治策略进行了探索。
二、T2DM与胰腺癌的发病机制关系复杂
糖尿病既是胰腺癌的危险因素，也是其引起的继发性疾病之一，两者之间的关联机制是复杂的，包括高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症等（图1）。
高血糖症本身就是直接刺激胰腺癌发生的因素之一。高血糖症可以异常活化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，该通路的活化与细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等密切相关[2]。高血糖与自由基的形成增加有关，并可能导致晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，从而增加炎症反应。此外，高血糖症不仅降低抗氧化酶的活性，还会产生大量的活性氧（ROS），促进有丝分裂，刺激胰腺癌细胞增殖，增加肿瘤干细胞特性[3]。
高胰岛素血症、胰岛素抵抗与胰腺癌发生互为因果。胰岛素样生长因子1（IGF-1）有比胰岛素更强的促有丝分裂和抗凋亡的作用，与酪氨酸激酶类癌基因高度同源，在大多数癌细胞中都高表达[4]。胰岛素、IGF-1与受体结合后，激活包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR在内的重要细胞信号通路[5]。IGF-1信号通路的活化导致胰腺癌细胞增殖、侵袭和血管生成介质的表达增加，抑制凋亡，从而诱发胰腺恶性肿瘤[4]。同时，胰腺癌患者中NF-κB、cmyc过度活化进一步激活mTOR复合物1（mTORC1），进一步介导白色脂肪组织、肝脏和肌肉中的异常脂肪生成，增加胰岛素抵抗[6]。
炎症反应促进胰腺癌的发展。炎性细胞因子、ROS和炎症通路的介质参与多种信号通路转导，如NF-κB、STAT3信号通路，已被广泛证实可以抑制细胞凋亡，促进细胞周期发展[7]。同时，炎症反应时，免疫细胞在微环境中释放大量细胞因子和生长因子（白介素-1β、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ），促进ROS累积，导致DNA损伤、突变，促进胰腺癌的生长和进展[8]。T2DM患者的胰腺组织周围存在丰富的脂肪细胞和大量炎性细胞浸润，大量葡萄糖和脂肪的摄入可能通过增加氧化应激和激活NF-κB、AP-1等转录因子加速炎症反应，进而导致了基因突变及致癌作用的发生[9]。
易感基因是T2DM与胰腺癌之间的一座桥梁。一些胰腺发育基因，如NR5A2、PDX1和HNF1A，已被确定为T2DM患者发生胰腺癌的易感因素。其中一些基因的杂合子突变，如PDX1和HNF1A，也会导致年轻人中不同类型的单基因糖尿病（4型和5型）。抗氧化线粒体解偶联蛋白2（UCP2）控制胰腺发育和胰岛素分泌[10]，其过表达也是预后不良的生物标志物。
图1. T2DM与胰腺癌之间的机制
AGEs，晚期糖基化终产物；AMPK，单磷酸腺苷蛋白活化激酶；IGF-1，胰岛素样生长因子1；LKB，肝激酶B；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NF-κB，核因子κB；PI3K，磷脂酰肌醇-3激酶；STAT3，信号转导和转录激活因子3；TGF-β1，转化生长因子β1；TME，肿瘤微环境；PDX1，胰腺十二指肠同源盒1；HNF1A，HNF1同源盒A；UCP2，解偶联蛋白2
三、血糖异常与胰腺癌的早期诊断
NOD可能是胰腺癌的早期征象，既往控制良好的糖尿病患者血糖突然升高也可能是胰腺癌的征兆。但是，在所有NOD患者中进行胰腺癌的普筛，不仅费效比低，也难以实现。而结合危险因素、早期征象和生物标志物对T2DM患者分层，能够为进一步早诊早筛提供参考依据。
一项前瞻性队列研究[11]采用胰腺癌NOD评分将年龄50岁的受试者分成高、中、低风险组，体重减轻和血糖水平在短期内迅速升高的老年患者是胰腺癌早期筛查的目标人群。检测NOD患者前两年癌细胞分泌的糖类抗原CA19-9可作为一种经济有效的方法，用于筛查影像学上无法发现的微小胰腺癌病灶[12]。有研究通过比对糖尿病和胰腺癌相关糖尿病患者的外周血芯片检测结果，发现了vanin-1在胰腺癌组织中的过度表达可能作为潜在的生物标志物[13]。还有一些如表1中所列举的其他生物标志物，尽管大量研究报道了这些胰腺癌相关糖尿病的生物标志物，但这些结论多数是在样本量有限的病例对照研究中得出的。将来有必要在大样本前瞻性研究中进一步探索糖尿病人群中胰腺癌的早期筛查策略。
表1. T2DM患者发生胰腺癌的危险因素、早期征象和生物标志物
NOD，新发糖尿病；sTNF-aR2，肿瘤坏死因子-a的可溶性受体2；OPG，骨保护素；VNN1，Vanin-1；IGF，胰岛素样生长因子
四、降糖治疗对胰腺癌的影响
许多降糖药物可以直接作用于T2DM和胰腺癌发生发展的关键环节，对胰腺癌的发生、进展和结局产生影响。
胰岛素治疗对于胰岛功能差的糖尿病患者非常重要，但越来越多的研究证明其增加胰腺癌发生率[14]。一些大样本量队列研究发现，胰岛素暴露相比非暴露的受试者，胰腺癌的风险显著增加[14,15]。因此，长期使用胰岛素治疗的患者或许也需要关注胰腺癌的早期筛查。
二甲双胍是治疗T2DM的一线用药，不仅在基础实验中发现了二甲双胍降低胰腺癌风险的机制，在大样本队列研究中也已证实长期口服二甲双胍是降低胰腺癌发生率的独立因素[14,15]。因此，二甲双胍有望成为胰腺癌治疗的一部分。
肠促胰素药物如GLP-1RA和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP4i）的应用日益广泛。在一些队列研究及meta分析中，GLP-1RA与胰腺癌未见相关性[16]。在DPP4i治疗组患者中也得到类似结果，但接受二甲双胍联合DPP4i治疗的受试者患胰腺癌的风险较单纯使用二甲双胍者更低[14]。尽管有基础研究提示，GLP-1受体激活后通过下调PI3K/AKT通路抑制癌细胞增殖和转移，增加细胞内腺苷酸环化酶水平，诱导胰腺癌细胞凋亡[17]。目前，无论是实验室研究还是临床队列研究，都没有观察到肠促胰腺药物增加胰腺癌风险的明确证据。至于GLP-1RA对胰腺癌是否有益，还需要更多临床试验得出结论。
SGLT2i作为新型口服降糖药，通过减少葡萄糖重吸收和增加尿糖排泄来帮助维持血糖控制。有基础研究发现，SGLT2在胰腺癌中有功能性表达，SGLT2i在胰腺癌异种移植模型中阻断葡萄糖摄取，减少肿瘤生长和存活，提示SGLT2i可能对胰腺癌治疗有益[18]。但在一项对35项试验（纳入44 912例T2DM患者）的meta分析中，SGLT2i与胰腺癌发生未见显著相关性（OR=1.34，95%CI：0.71~2.54）[19]。
研究已证实降糖药如二甲双胍、胰岛素及其类似物与胰腺癌的发生发展有紧密联系，尽管很多研究已关注到GLP-1RA和SGLT2i对胰腺肿瘤的影响，但因胰腺癌发病率低，且糖尿病及降糖治疗对器官组织的影响日积月累，故而需要更多大样本人群研究及更长随访周期的临床试验进一步明确。
五、结论
糖尿病既是胰腺癌的危险因素，也可能是副肿瘤综合征的表现之一。联合危险因素、早期表现和生物标志物进行筛选，在T2DM人群中特别是对高龄NOD患者进行筛查可能是现阶段提高胰腺癌早期诊断率的重要方式。胰腺癌与糖尿病的互促机制复杂，降糖药物也可能在其中起作用。二甲双胍抗肿瘤作用被认可，而胰岛素治疗与糖尿病患者胰腺癌的风险进一步增加相关；近几年GLP-1RA、SGLT2i应用越来越广泛，与胰腺癌的发病风险也渐渐被关注，相关性还需更大样本量、更长随访时间的随机对照研究证实。目前，二甲双胍可作为一种治疗方法来防止恶性病变发展，并有望成为一种抗癌剂。T2DM相关研究有望成为降低胰腺癌发病率、死亡率并改善患者预后的重要途径。
参考文献
1. Duan X, Wang W, Pan Q, Guo L. Type 2 Diabetes Mellitus Intersects With Pancreatic Cancer Diagnosis and Development. Front Oncol. 2021; 11: 730038.
2. Soliman GA, Shukla SK, Etekpo A, et al. The Synergistic Effect of an ATP-Competitive Inhibitor of mTOR and Metformin on Pancreatic Tumor Growth. Curr Dev Nutr. 2020; 4(9): nzaa131.
3. Luo J, Xiang Y, Xu X, et al. High Glucose-Induced ROS Production Stimulates Proliferation of Pancreatic Cancer via Inactivating the JNK Pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 6917206.
4. LeRoith D, Holly JMP, Forbes BE. Insulin-like growth factors: Ligands, binding proteins, and receptors. Mol Metab. 2021; 52: 101245.
5. Hua H, Kong Q, Zhang H, et al. Targeting mTOR for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2019; 12(1): 71.
6. Gallo M, Adinolfi V, Morviducci L, et al. Early prediction of pancreatic cancer from new-onset diabetes: an Associazione Italiana Oncologia Medica (AIOM)/Associazione Medici Diabetologi (AMD)/Società Italiana Endocrinologia (SIE)/Società Italiana Farmacologia (SIF) multidisciplinary consensus position paper. ESMO Open. 2021; 6(3): 100155.
7. Paternoster S, Falasca M. The intricate relationship between diabetes, obesity and pancreatic cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020; 1873(1): 188326.
8. Quoc Lam B, Shrivastava SK, Shrivastava A, et al. The Impact of obesity and diabetes mellitus on pancreatic cancer: Molecular mechanisms and clinical perspectives. J Cell Mol Med. 2020; 24(14): 7706-7716.
9. Desai V, Patel K, Sheth R, et al. Pancreatic Fat Infiltration Is Associated with a Higher Risk of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Visc Med. 2020; 36(3): 220-226.
10. Broche B, Ben Fradj S, Aguilar E, et al. Mitochondrial Protein UCP2 Controls Pancreas Development. Diabetes. 2018; 67(1): 78-84.
11. Sharma A, Kandlakunta H, Nagpal SJS, et al. Model to Determine Risk of Pancreatic Cancer in Patients With New-Onset Diabetes. Gastroenterology. 2018; 155(3): 730-739. e3.
12. Choe JW, Kim HJ, Kim JS, et al. Usefulness of CA 19-9 for pancreatic cancer screening in patients with new-onset diabetes. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018; 17(3): 263-268.
13. Kang M, Qin W, Buya M, et al. VNN1, a potential biomarker for pancreatic cancer-associated new-onset diabetes, aggravates paraneoplastic islet dysfunction by increasing oxidative stress. Cancer Lett. 2016; 373(2): 241-250.
14. Bosetti C, Rosato V, Li D, et al. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014; 25(10): 2065-2072.
15. Lee DY, Yu JH, Park S, et al. The influence of diabetes and antidiabetic medications on the risk of pancreatic cancer: a nationwide population-based study in Korea. Sci Rep. 2018; 8(1): 9719.
16. Monami M, Nreu B, Scatena A, et al. Safety issues with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (pancreatitis, pancreatic cancer and cholelithiasis): Data from randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(9): 1233-1241.
17. Zhao H, Wang L, Wei R, et al. Activation of glucagon-like peptide-1 receptor inhibits tumourigenicity and metastasis of human pancreatic cancer cells via PI3K/Akt pathway. Diabetes Obes Metab. 2014; 16(9): 850-860.
18. Scafoglio C, Hirayama BA, Kepe V, et al. Functional expression of sodium-glucose transporters in cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(30): E4111-E4119.
19. Tang H, Yang K, Li X, et al. Pancreatic safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020; 29(2): 161-172.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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