2022-04-14 12:58
从「蓝三浦」看中日幽门螺旋杆菌药物治疗方案
不知道什么时候，一种日本根治幽门螺旋杆菌的套餐制剂在中国兴起。国人把它称之为「蓝三浦」。「蓝三浦」是根据其日文的商品名翻译而来，英文名为「VONSAP」。作为一个国外上市而国内未上市的处方药，是什么让国人对「蓝三浦」趋之若鹜呢？ 「蓝三浦」是日本武田药品工业株式会社与大冢制药株式会社合作开发的处方药。其实它是一种套餐制剂，有别于复合制剂将所有药物混合一起制成单片的片剂、单粒的胶囊或者其他剂型的混合制剂，它是将三种药物分别独立包装，然后封装成一盒的药物。 这三种药物的主要成分为伏诺拉生（也叫沃诺拉赞）、阿莫西林、克拉霉素。某电商平台的代购广告说其主要成分为达克普隆（兰索拉唑）、阿莫西林、乳酸菌，其实是错误的，连主要成分都没搞清楚，就跟风购买。其实它是不含兰索拉唑和乳酸菌的。 我们都知道能够根治幽门螺旋杆菌主要取决于两类药：抑酸药+抗菌药。那么连质子泵抑制剂都没有的方案，是如何做到抑酸的呢？ 其中不得不提这个伏诺拉生。它是 P-CAB 类药物，单药于 2019 年 12 月在中国获批上市。根据其说明书的药理作用可知，伏诺拉生以钾离子竞争性方式可逆性抑制 H+、K+-ATP 酶活性，可长时间停留在胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃肠道上部黏膜损伤的形成。这么说它跟质子泵抑制剂的药理作用还有些许相似。所以说在「蓝三浦」根治幽门螺旋杆菌时，伏诺拉生充当了抑酸药的作用。 可以说抑酸药物经历了三个时代，从 70 年代的 H2 受体阻断剂（H2RA），到 80 年代的质子泵抑制剂（PPI），再到现在的钾离子性酸阻滞剂（P-CAB）。是什么让业内人士认为 P-CAB 开启了抑酸新时代？伏诺拉生又与质子泵抑制剂有什么区别呢？ 质子泵抑制剂：如用于根治幽门螺旋杆菌时，受 CYP2C19 多态性影响，快代谢者胃内 pH 值显著低于慢代谢者，这直接导致幽门螺旋杆菌的根除率下降;
伏诺拉生：主要经 CYP3A4/5 代谢，能够强烈抑制胃酸，不存在个体变异性，能进一步提高整体根治 率 [1] 。
质子泵抑制剂：虽然说要在酸性环境下才能激活，但其在酸性条件下不稳定 [2] ，因此需要制成肠溶衣；
伏诺拉生：在酸性环境中稳定，不需要制成肠溶制剂。当伏诺拉生暴露于酸性条件下，它会立即质子化并保持稳定 [2] 。
质子泵抑制剂：药理作用起效相对较慢，可能需要数次剂量才能达到最佳的抑酸和缓解症状的作用，通常无法在 24 小时内稳定地抑制胃酸分泌；
伏诺拉生：与常规 PPI 兰索拉唑相比，有更强效和更持久的酸抑制作用。临床前药代动力学研究表明，即使从血浆中清除了伏诺拉生，它在胃中也会积聚并保留超过 24 小时 [4] 。
总的来说，相比于质子泵抑制剂，伏诺拉生受 CYP2C19 基因多态性影响小，在酸性环境下稳定，抑酸效果强且持久，除了这些，它们的差别还表现在体内分布、起效速度、食物影响等方面。简单总结如下：
事实上，从「蓝三浦」的说明书就可以知道，其根治幽门螺旋杆菌的方案是：伏诺拉生 20 mg+阿莫西林 750 mg+克拉霉素 200 mg，三药联用，一天两次给药，连续服用 7 天。克拉霉素根据具体情况增加，以 400 mg/次，一天两次为最大剂量。 《日本幽门螺旋杆菌感染管理指南（修订版）》（2016） [4] ：根除幽门螺杆菌的标准治疗方法是 7 天三联疗法，PPIs 或 P-CAB 联合阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑（推荐等级：1,证据级别：A）。而且推荐克拉霉素剂量为 200 mg/bid，因为在三联 PPIs 或 P-CAB / 阿莫西林/ 克拉霉素方案的初次根除中，200 mg/bid 克拉霉素与 400 mg/bid 克拉霉素的剂量在根除率上无差异。关于不良反应，一项大规模研究发现,不良反应的发生随着克拉霉素剂量的增加而显著增加，因此权衡根除率和不良反应,日本建议剂量为 200 mg/bid。 了解了日本根治幽门螺旋杆菌的推荐用药方案，那中国的方案又是怎样的呢? 《第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告》 [5] ：目前推荐铋剂四联（PPI +铋剂+两种抗生素）作为主要的经验性治疗根除幽门螺旋杆菌方案（推荐 7 种方案，下表）。 注：标准剂量（质子泵抑制剂+铋剂）（2 次/d，餐前半小时口服）+ 2 种抗生素（餐后口服）。标准剂量质子泵抑制剂为艾司奥美拉唑 20 mg、雷贝拉唑 10 mg（或 20 mg）、奥美拉唑 20 mg、兰索拉唑 30 mg、潘托拉唑 40 mg、艾普拉唑 5 mg，以上选一；标准剂量铋剂为枸橼酸铋钾 220 mg（果胶铋标准剂量待确定） 从中日根治幽门螺旋杆菌的推荐方案来看，差别是非常的大的。 给药天数：日本采用 7 天连续给药方案；我国采用 14 天方案。
药物种类：日本为三联用药，不包含铋剂；我国为包含铋剂的四联用药。
药物剂量：两国差别巨大，如阿莫西林，日本推荐剂量为 750 mg/bid，我国为 1000 mg/bid；克拉霉素，我国推荐的常规剂量大于日本推荐的最大剂量。
药物适应症：日本推荐 P-CAB 类药物，即伏诺拉生用于根治幽门螺旋杆菌；我国目前市场上的伏诺拉生，批准适应症只有反流性食管炎，也就是说，无论从指南还是说明书，并没有推荐伏诺拉生用于根治幽门螺旋杆菌。
比较了两国在根治幽门螺旋杆菌的用药方案之后，我们已经知道差别是很大的。因此并不推荐国人使用「蓝三浦」来根治幽门螺旋杆菌。尤其是抗生素的方案，因耐药性的问题，地区性个体间的差异较大，何况是国家之间的差异。 另外伏诺拉生并没有在中国应用于根治幽门螺旋杆菌的案例，因此所能获得的临床有效数据几乎为零。所以，感染了幽门螺旋杆菌应该在专业的消化内科医生指导下进行治疗，不能自行选择药物治疗。 尽管目前针对根治幽门螺旋杆菌的研究方案很多，比如高剂量二联疗法，（幽门螺旋杆菌治疗：高剂量二联疗法可以取代四联疗法吗？ ）但是其普遍的临床效果并没有得到完全验证，希望以后会有更多的临床数据得到完善和开发，让临床医生对根治幽门螺旋杆菌游刃有余。 1.Shu Kiyotoki,Jun Nishikawaet al.Efficacy of Vonoprazan for Helicobacter pylori Eradication[J].Intern Med ,2020,59: 153-161. 2.Otake K, Sakurai Y, Nishida H, et al. Characteristics of the novel potassium-competitive acid blocker vonoprazan fumarate (TAK-438)[J].Adv Ther.2016,33(7):1140–1157. 3.Tadayuki Oshima,Hiroto Miwa.Potent Potassium-competitive Acid Blockers: A New Era for the Treatment of Acid-related Diseases[J].J Neurogastroenterol Motil,2018,24(3):334-344. 4.Mototsugu Kato,Hiroyoshi Ota.Guidelines for the management of Helicobacter pyloriinfection in Japan: 2016 Revised Edition[J].Helicobacter. 2019 May 20:e12597. 5.中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组,全国幽门螺杆菌研究协作组.第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.