2022-04-22 00:03

吴小华教授：免疫治疗，更长生存！赛帕利单抗脱颖而出，宫颈癌治疗赛道添“强将”！

第28届全国肿瘤防治宣传周暨中国抗癌日活动于2022年4月15日-21日在全国范围内开展，旨在倡导科学的肿瘤预防与治疗。众所周知，宫颈癌是威胁女性健康的"红颜杀手"之一，发病率和死亡率均位居女性生殖系统恶性肿瘤前列。近年来，随着医疗科技的不断进步，有研究者发现，多数宫颈癌发生是由于高危HPV持续感染，免疫治疗对该类患者具有极大的治疗潜力，并成为宫颈癌治疗领域“冉冉升起的新星”。目前，国外已有免疫检查点抑制剂获批用于宫颈癌的治疗，而我国尚无获批的宫颈癌免疫治疗药物。

近期，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，誉衡生物递交了一项赛帕利单抗注射液的新适应证上市申请，并获得受理。作为我国第一个使用国际先进的大鼠平台（OmniRat^®）自主研发的全人源抗PD-1单克隆抗体，赛帕利单抗将改变复发或转移性宫颈癌的治疗格局。CDE同意赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请是基于一项II期临床研究结果，2022年Cancer Treat Rev杂志再次报道了该研究的临床数据¹。目前该研究的二阶段数据显示，赛帕利单抗二线单药治疗晚期宫颈癌的客观缓解率（ORR）达到27.8%。

值此全国肿瘤防治宣传周到来之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授，介绍宫颈癌的诊疗现状，分享研究进展，并展望免疫治疗在宫颈癌领域的未来发展前景。

吴小华教授

主任医师，博士生导师

复旦大学肿瘤医院妇瘤科主任

妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家

上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员

中华医学会妇科肿瘤专委会常委

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事

IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

SGO 教育委员会委员、执行委员

在我国妇科恶性肿瘤中，宫颈癌发病率和死亡率均位居第一。赫捷院士团队近期在《国家癌症中心杂志》（JNCC）发表的文章显示，2016年我国宫颈癌粗发病率为17.69/10万，粗死亡率为5.52/10万，防控形势十分严峻。

吴教授介绍，尽管早期宫颈癌效果较好，仍有相当一部分局部晚期患者的生存质量并不理想，尤其是复发或转移性宫颈癌患者，5年生存率仅15%，究其原因主要为二线治疗手段有限以及一线治疗疗效有待提高，临床上亟需寻找更有效的新疗法来进一步满足晚期宫颈癌患者的需求。

肿瘤的治疗日新月异，创新药物层出不穷，这极大的提高了肿瘤治疗疗效。其中，程序性死亡蛋白1（PD-1）属于免疫抑制受体，能够通过与其配体程序性死亡配体 1（PD-L1）结合，负性调控 T 细胞的活化、增殖并诱导其凋亡。PD-1/PD-L1信号通路的激活导致肿瘤特异性 T 细胞不能被活化，机体抗肿瘤免疫应答受到抑制，从而使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和杀伤。因此，通过药物阻断该通路则能够显著增强抗肿瘤免疫功能，促进有效和持久的宿主肿瘤免疫力的发生，从而抑制肿瘤的进一步发展。由于宫颈癌多数与HPV感染密切相关，导致PD-L1表达增加，因此免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗中具有较大的潜力。

吴教授表示，免疫治疗最大的特点在于其“一旦有效、长期获益”，即免疫治疗具有长生存的优势，并且与化疗相比，免疫治疗的不良反应更低。当前，免疫治疗已成为妇科肿瘤新兴的治疗方案，若免疫药物能够在我国获批应用于复发或转移宫颈癌治疗，将给这一领域燃起更多的希望。临床医生和患者对于疗效与安全性更优的创新治疗方案十分期待。

赛帕利单抗是全球第一个大鼠平台开发的自然优选全人源抗PD-1抗体，由中国NMPA、美国FDA及欧盟EMA三地认证的药明生物生产，其能最大限度降低免疫源性。从理论上来讲，赛帕利单抗具有更好的安全性和疗效，后续临床试验也证明了其优效性；另外，赛帕利单抗具有独特的三个结合位点，能360°全方位阻断PD-1与PD-L1结合，亲和性更高，抑制肿瘤作用更强。

赛帕利单抗注册性II期临床研究的最新数据显示，其治疗一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移性宫颈癌患者的疗效显著，三级以上不良反应发生率低，大多为一到二级。作为该研究主要PI，吴教授介绍，目前赛帕利单抗二线单药治疗晚期宫颈癌ORR 达到27.8%。在目前已公布的PD-1/PD-L1单抗单药用于二线治疗复发转移性宫颈癌的非头对头临床研究中，其ORR数值全球最高^2-4。在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗的ORR为14.6%⁵。此外，在复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗中，赛帕利单抗ORR具有同样的优势^6-11。

基于赛帕利单抗在II期宫颈癌的临床研究中取得的优秀结果，CDE将其纳入了突破性治疗品种，有望加速赛帕利单抗宫颈癌适应证的上市进程。这意味着，赛帕利单抗有可能成为中国第一个批准宫颈癌适应证的抗PD-1抗体。期待赛帕利单抗能为中国宫颈癌患者带来更大的生存获益。

随着肿瘤精准治疗的不断发展，现有的医疗手段和药物治疗将逐步完善既往治疗模式的局限与不足。KEYNOTE-826研究奠定了免疫联合化疗加或不加贝伐珠单抗在复发转移性宫颈癌一线治疗地位，且美国食品药品监督管理局（FDA）批准其一线适应证。但国内一线的标准治疗方案仍然是化疗联合贝伐珠单抗，疗效有限。

吴教授表示，非常期待中国人群免疫一线治疗的临床研究数据，赛帕利单抗一线III期研究正在布局，即将开展临床试验，希望能尽早看到积极的试验成果。目前，以顺铂为增敏的同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗模式，但是此类患者的5年生存率较低，部分患者在治疗后仍会出现局部或远处转移。因此寻找有效的干预方式以减少同步放化疗后出现转移是局部晚期宫颈癌患者的临床难点之一。

近年来，我国创新药研发驶入“快车道”,民族企业抗肿瘤药物研发不断突破，这不仅为临床提供了有力武器，也为更多患者带来生命的希望。誉衡生物深耕肿瘤领域，立足中国，放眼世界，目前已有多项研究布局。2021年8月，赛帕利单抗首个适应证（复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤）在中国获批上市；2022年3月，其宫颈癌适应证获得国家药品审评中心受理，并于3月15日启动审评，预计在9月份将获得批准。这是赛帕利单抗继复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤适应证之后，即将斩获的第二项适应证。届时中国宫颈癌将进入免疫治疗元年，开启中国宫颈癌免疫治疗新篇章。

参考文献：

[1] Monk BJ, Enomoto T, Kast WM, et al. Integration of immunotherapy into treatment of cervical cancer: Recent data and ongoing trials[J]. Cancer Treat Rev . 2022 Mar 31;106:102385.

[2] SANTIN A D, DENG W, FRUMOVITZ M, et al. Phase Ⅱ evalu_x0002_ation of nivolumab in the treatment of persistent or recurrent cervical cancer (NCT02257528/NRG-GY002)[J]. Gynecol Oncol. 2020;157(1):161-166.

[3] Positive Phase 3 Libtayo® (cemiplimab) Results in Advanced Cervical Cancer Presented at ESMO Virtual Plenary. News release. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. and Sanofi. May 12, 2021.

[4] 10.1136/ijgc-2021-IGCS.14

[5] Chung H C, Ros W, Delord J P, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.

[6] Song Y, et al. 2021 ASCO Abstract 7529.

[7] Song Y, et al. Treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma with the anti-PD-1, tislelizumab: results of a phase 2, single-arm, multicenter study[J] Leukemia.2020;34(2):533-542.

[8] Shi Y, Su H, Song Y, et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Haematol.2019;6(1):e12-e19.

[9] Song Y, et al. A Single-Arm, Multicenter, Phase II Study of Camrelizumab in Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma[J].Clin Cancer Res. 2019 Dec 15;25(24):7363-7369.

[10] Chen R, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087[J].Blood. 2019 Oct 3;134(14):1144-1153.

[11] Armand P, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial[J]. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1428-1439.

编辑：大圆

排版：Wenting

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