聚焦HFpEF的机制、诊断及治疗的最新进展，展望HFpEF管理的未来发展方向
*仅供医学专业人士参考
据估计，在所有心力衰竭（心衰）患者中，大约一半是射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF ），是我国乃至全球心衰最主要的类型，老年患者常见，发病率呈持续增长，死亡率和再入院率居高不下。然而，迄今为止，HFpEF临床管理面临的最大挑战是缺乏个体化精准诊断方法以及改善预后的有效治疗策略。区分HFpEF和其他原因引起的呼吸困难，可能需要先进的诊断方法，如评估运动超声心动图、有创血流动力学和"HFpEF类似情况（HFpEF mimickers）"。
虽然HF分类在很大程度上依赖于左心室射血分数（LVEF）的切点，但最新证据表明，随着LVEF的增加，HF的潜在机制、表型和对治疗的反应也在逐渐转变。对射血分数降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）有疗效的药物种类在较高的LVEF范围内效果较差，现有指南指导的药物在HFpEF的治疗中大多未能有效减少心血管或全因死亡。这些观察结果反映了LVEF增加时非心脏合并症的负担，并强调了HFpEF的复杂病理生理机制（包括心脏和非心脏的机制）。
HFpEF的综合管理包括运动以及对危险因素和合并症的治疗。与LVEF分类相比，基于表型的分类可能有助于更具针对性的治疗方法。本文总结了HFpEF患者的病理生理学、诊断、分类和管理，让我们一起来看看吧！
HFpEF概念的演变
心衰的定义，围绕其病理生理学的概念在过去 2 个世纪中发生了巨大变化。从 James Hope 到 Ernest Starling，再到 20 世纪下半叶，心衰的主要概念集中在心脏收缩功能和心排出量的血流动力学机制上。直到 1980 年代中期，人们才认识到有些心衰患者的收缩功能（以EF值衡量）似乎相对正常。这导致人们认识到心衰也可能是舒张功能异常的后果，最初被称为舒张性心衰。随后1984~1985年，来自德克萨斯大学医学院和耶鲁大学医学院的两篇重要文章的发表， 才将舒张性心衰的认知从个案报告提升至不可忽视的重要心衰类型。近二十年前的研究表明，相比严重收缩功能障碍的患者，LVEF轻度降低或没有降低的HF患者的预后更好。相关机制研究也显示，部分患者甚至在休息时有正常的充盈压，在心脏病理生理和非心脏病理生理过程之间存在着复杂的相互作用。
HFpEF最早定义为：LVEF40%的心力衰竭。主要心血管协会之后引入了射血分数中等范围的HF的概念，随后又引入了射血分数轻度降低（HFmrEF）的概念，以描述LVEF范围40%-50%的HF。
现在HFpEF定义为：LVEF50%的HF，且既往LVEF没有降低。
然而，根据LVEF的任意切点对HF进行的分类似乎与最新证据不一致。这些研究指出，随着LVEF的增加，心衰的潜在机制、表型和对治疗的反应逐渐发生变化，而且很大程度上存在重叠（图1）。
图1
HF治疗通常不能有效地减少LVEF超过40%-50%患者的心血管（CV）死亡、或HF超过55%-60%患者的住院率，这反映了随着LVEF的增加，非心脏合并症的影响逐渐增加。荟萃分析和机制研究也表明，HFrEF和HFmrEF的病理生理机制和对HF疗法的反应之间存在重叠。
因此，近年来的研究逐渐认识到，HFpEF是一组由共病驱动、多器官功能紊乱、具有高度异质性的临床综合征，随着有关表型的新数据出现，HFpEF的定义将继续衍变发展。
当前的诊断方法及其局限性
HFpEF可定义为LVEF正常、静息或运动时LV充盈压升高的HF。对所有HFpEF患者进行有创运动血流动力学研究并不可行。
大多数指南关于HFpEF的临床定义为：
（1）存在HF的症状和体征；
（2）LVEF≥50%；
（3）仔细排除 "HFpEF类似情况"；
（4）有证据表明LV充盈压升高或无创相关因素（E:e'比值升高，左心房容积增加，利钠肽[NP]升高）。
但HFpEF的诊断标准并非没有局限性：
定义HFpEF的最佳LVEF阈值仍有争议。一些 "HFpEF "随机临床试验（RCTs）使用了较低的LVEF临界值（40%-45%），以最大化事件发生率，从而达到显示治疗效果的统计效能。HFmrEF患者可能与HFrEF患者有相似的病理生理学机制和对治疗的反应，因此将这类人群纳入HFpEF试验中有利于对HFrEF的有效治疗。
第二，NP水平可能并不总适用于指导诊断，因为它们在HFpEF中往往比HFrEF低，可能是由于较低的舒张期室壁压力和较高的肥胖比例。
第三，虽然这些标准依赖于静息时的测量，但在许多HFpEF患者中，左室充盈压仅在运动时升高；在静息时未出现呼吸困难或左心室充盈压升高的患者需进行进一步测试，如负荷超声心动图或有创运动血流动力学检查，以揭示异常的舒张期储备功能。已证实运动中的E:e'比值与侵入性测量的肺毛细血管楔压（PCWP）有很好的相关性（图2）。然而，运动期间的影像研究会受到身体习惯和操作者经验的限制。此外，尽管诊断阈值仍存在争议（运动 PCWP ≥25 mmHg 或 ΔPCWP/Δ心输出量斜率 2.0 mmHg/L/min），但有创血流动力学检查可直接测量运动中的PCWP。
图2
两种HFpEF诊断算法——H2FPEF评分和欧洲心脏病学会HFA-PEFF算法通过结合临床特征和诊断参数，可用于区分HFpEF和非心源性呼吸困难。通过在不同人群中的评估两项评分的效果研究表明，高H2FPEF和HFA-PEFF分数的患者之间几乎没有重叠，但这两项评分都能识别出HF事件的高风险患者。然而，多达23%的患者在两项评分中被错误分类，通常发生在符合有创HFpEF标准的低评分患者中。因此，评分较低并不能排除HFpEF。此外，很大一部分患者使用该分类系统评估 HFpEF 的概率为中等，需要进一步检查。
基于生活方式的治疗
高达80%的HFpEF患者超重，减轻体重对无HF的老年患者的心脏舒张和代谢情况有益。在一项针对HFpEF肥胖患者的小型RCT中，单独或与运动训练（ET）相结合的热量限制饮食，与体重显著减轻和绝对峰值耗氧量（VO2峰值）的增加有关，饮食和运动可产生累加效应。低钠饮食与HFpEF中改善血流动力学变化有关。
ET对HFpEF和相关的合并症（如心房颤动和冠状动脉疾病）可产生有益影响。一项对463名HFpEF患者进行的8项RCT的荟萃分析发现，ET改善了VO2峰值、6分钟步行距离和生活质量评分。最近的一项RCT比较了标准的中等强度连续训练和高强度间歇训练。无论采用何种训练方式，经过3个月ET，VO2峰值等主要结果都有显著改善。然而在为期9个月的基于家庭的监督性扩展训练中，VO2峰值的获益并不持续，这突出了监督性ET的重要性。
心房颤动是HFpEF常见的合并症，并可能导致出现一些症状。一个为期6个月的运动计划，结合有监督的和基于家庭的有氧运动，在12个月时房颤的复发率和症状严重程度均出现下降。其他研究还显示，包括减肥和ET等危险因素管理，对房颤症状和严重程度具有一定益处。未来的研究应关注如何在这些患者中成功实施和维持ET。
图3
药物治疗
鉴于HFpEF的病理生理学机制的复杂性以及与常见的相关合并症的相互作用，HFpEF的治疗应从对危险因素和合并症的循证管理开始。迄今为止，在HFpEF的临床试验中，没有任何药物治疗证明可以减少全因或CV死亡。尽管缺乏有力的循证证据，利尿剂一直是HFpEF管理的主要方式，并推荐用于缓解因容量超负荷引起的症状。
β受体阻滞剂：在HFpEF中，β受体阻滞剂通常用于治疗合并症，如冠状动脉疾病和心房颤动。一项对三个中等规模RCTs的荟萃分析表明，全因死亡率有所下降，但绝大多数患者的LVEF50%。β受体阻滞剂在HFpEF中的获益可能仅见于部分患者。此外，β受体阻滞剂的类型（血管扩张剂，如卡维地洛；与主要的心率控制剂，如美托洛尔）可能对HFpEF的表型有不同的影响。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）：相关试验未能显示可显著减少HFpEF的全因死亡或CV死亡，但减少了HF住院的风险。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和醛固酮受体拮抗剂（MRAs）：该类药物在HFrEF中具有明确的作用，但在HFpEF中效果较差，可能是因为随着LVEF的增加，RAAS的病理生理作用不够显著。TOPCAT（用MRA治疗保留心功能的心力衰竭）试验在HFpEF患者中使用螺内酯未能显示出对CV死亡或HF住院的主要结果的整体获益。然而，在一项仅包括美洲患者的探索性分析中，研究者注意到在主要终点上有微小但显著的获益。在TOPCAT和TOPCAT-Americas 亚组中，螺内酯与HF住院风险的降低有关。对TOPCAT试验的机器学习分析确定了一个以肥胖、糖尿病、肾病和炎症为特征的表型，该表型表现出较高的CV事件风险和对螺内酯治疗的更佳反应。然而，这些结果尚未得到外部验证，只有富集某种特定表型的RCT才能为基于表型的治疗提供证据（图4）。
图4 HFpEF的个性化治疗
不同的表型（基于临床、影像、生物标志物和/或转录组数据）由红、绿和蓝三色表示。
(A) HFpEF药物治疗的常规方法，用一刀切的治疗方法治疗所有HFpEF患者，而不考虑表型。作为一个整体，没有观察到临床效益（与没有变化或恶化的患者相比，改善的患者较少）。然而，可以观察到有获益的亚组（红色表型）。
(B) 虽然SGLT2i的总体治疗反应较好，导致总体净临床获益，但仍可观察到反应较好的亚组患者（蓝色表型）。
(C) 个性化治疗：考虑到表型对药物治疗的特异性反应，在特定表型中使用特定药物的针对性方法可使所有患者获得净临床获益。
血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：在PARAGON-HF（ARNI与ARB对HFpEF总体结果的前瞻性比较）试验中，相对于缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦没有减少LVEF≥45%HF患者的CV死亡或HF总住院次数，但显著降低HF住院率。值得注意的是，肌钙蛋白升高或近期HF住院的患者有更高的CV事件风险，且更有可能从ARNI中获益。此外，既往使用过MRA的患者获益更高。由此可以推测，HFpEF表型更有可能与结构性心脏病和容量超负荷有关，可能对ARNI治疗更敏感。
钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）：在EMPEROR-PRESERVED试验中，SGLT2i恩格列净降低了LVEF40%的HF患者复合CV死亡或HF总住院的风险。这种获益是由HF住院的减少驱动的，在统计学上没有明显的治疗与LVEF的相互作用。在亚组分析中，获益范围在LVEF60%以内。此外，在SOLOIST-WHF（索格列净对2型糖尿病患者心力衰竭恶化的影响）试验中，SGLT2和SGLT1双重抑制剂索格列净减少了糖尿病患者和HF恶化（HFrEF和HFpEF）的CV死亡和HF住院的主要终点，亦由HF住院次数减少驱动。即将发表的达格列净DELIVER研究也会进一步阐释SGLT2i在这部分人群中的获益。最新的ACC心衰指南（2022年）在HFpEF人群中增加了推荐使用SGLT2i的建议。
图5 2022 AHA/ACC/HFSA心衰指南：目前推荐SGLT2i用于治疗HFpEF(LVEF≥50%)
有创运动血流动力学评估仍然是诊断HFpEF的黄金标准，但并非适用于所有患者。
临床评分和负荷超声心动图有助于临床医生区分HFpEF、HFpEF类似情况和非心脏原因的呼吸困难。
鉴于新的证据显示HFrEF和HFmrEF在病理生理学机制和对治疗反应方面有相当大的重叠，必须重新考虑根据LVEF对HF进行三分类的合理性。
药物治疗（包括β受体阻滞剂、RAAS抑制剂、ARNI和SGLT2i），在LVEF较低时，可减少CV死亡和HF住院，但在LVEF较高时，降低死亡的作用减弱，但仍可以持续减少HF住院。这表明潜在或伴随HF的非心脏机制，以及LVEF增加时潜在的病理生理学差异。
对于较高LVEF范围内的HF，管理应包括以鉴别并排除HFpEF类似情况以及治疗心脏和非心脏合并症的策略。
对HFpEF病理生理学的新认识（包括对性别差异和表型差异的理解）可能有助于确定对个体化治疗有反应的患者亚群。
来源：
Heart failure with preserved ejection fraction: recent concepts in diagnosis, mechanisms and management.Heart. 2022;heartjnl-2021-319605. doi: 10.1136/heartjnl-2021-319605.