2022-05-25 17:20

该质疑君实新冠VV116头对头辉瑞Paxlovid的临床结果吗？

来源：君实生物公告

事件：2021年5月24日，君实生物（688180.SH）公告，新冠口服药VV116头对头对比辉瑞Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）用于轻中度新型冠状病毒肺炎早期治疗的III期注册临床研究达到主要终点。

但伴随而来的是一些学者的质疑，针对两方面对照药的选用和临床设计终点。

新冠病毒复制周期的不同阶段，来源公开数据

1、该头对头临床试验选用不尽相同的药物作用机制来做对照药是否恰当？

辉瑞Paxlovid复方制剂中，奈玛特韦是3CL蛋白酶抑制剂，通过阻断主蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性来阻断病毒复制；而利托那韦是抑制肝脏细胞色素P450-3A4代谢酶并减缓蛋白酶抑制剂代谢的HIV药物，在该复方制剂中作为辅助增效药物减少机体对奈玛特韦的分解和代谢，使抗病毒药物在体内长时间维持有效浓度。

君实VV116是瑞德西韦的结构衍生物，是靶向RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）的小分子抑制剂，通过核苷三磷酸形式靶向病毒RdRp的活性中心取代正常核苷酸，竞争性抑制RdRp活性，起到阻碍病毒复制的作用。

从抗病毒细分机制来看，辉瑞Paxlovid靶向蛋白酶切割步骤（上图第5步），君实VV116靶向RNA复制和转译（上第6步），这两种小分子药物各有所长，靶点都具有高度的保守性，都是理想的抗病毒靶标，受毒株变异的影响较小。这两种药物作用机制往大方向来说都具有阻断新冠病毒复制作用。从新冠药试验的对照药方面来看，选取现今诊疗方案相对认可的药物比安慰剂更令人信服，也是无可厚非的。

2、主要研究终点选用至持续临床恢复的时间，而不是和通过FDA审批的辉瑞paxlovid保持一致，选取评价降低重型/危重型和死亡发生率的指标，是否恰当？

从开拓药业的普克鲁胺和真实生物的阿兹夫定的三期临床试验中受启发，奥密克戎流行株感染率极高、重症率极低，同时入组人群大部分都是打过2针以上疫苗的患者，就算是以安慰剂为对照的试验，因重症人数极其低，何况以辉瑞paxlovid的测量相关住院或全因死亡的患者百分比为主要终点，怕难得阳性结果。

2022年2月17日，CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》，要求针对新冠轻型和/或普通型患者，主要评价降低重型/危重型和死亡发生率、促进临床恢复的有效性和安全性。可明确一点是这次君实的VV16头对头的主要终点选取确实没选取CDE的指导原则下最优的评价降低重型/危重型和死亡发生率指标。

类似的，真实生物的阿兹夫定的三期临床试验一直尚未揭盲，从近期流传的一份“真实生物新冠药物专家会议录音中”，阿兹夫定在国内进行的新冠轻症治疗的临床终点只提到了“病毒载量”，这评审标准猜测可能是国内迟迟未批准的原因之一。

“弯道超车”只为提高获批成功率

在评审标准短期内不变，流行的奥密克戎毒株和具有较高保护率的病人（疫苗保护）背景下，就算以安慰剂为对照的试验，也难以取得阳性结果。君实VV116和辉瑞Paxlovid头对头试验，加入了重症改善的次要终点指标，若VV116能做到非劣效结果，而已上市的辉瑞Paxlovid在“重症改善率”这个指标上也没有针对奥密克戎毒株同样做出与安慰剂有差异的阳性结果，则有可能实现“弯道超车”，绕开以“重症改善”作为主要临床终点的要求，有一定胜算获监管获批。

“天时地利人和”加速上市引擎

君实生物除开自身雄厚研发和运营实力来说，在国家重视国产新冠药的背景下，正值上海严重疫情，短短一个月就完成过伦理、入组及试验，也离不开其弯道超车选择头对头试验的战略，若真能智取“胜利”的果实，属天时地利人和一方不可或缺的缘由。

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