进展|BMJ重磅：他汀基础上，进一步降低心血管风险，需要联用PCSK9抑制剂/依折麦布吗？
*仅供医学专业人士参考
美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）指南和欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南，均建议将他汀类药物作为降低心血管风险的一线药物；将依折麦布作为二线疗法，用于不耐受他汀类药物或在最大耐受的他汀类药物治疗下仍无法达到理想的LDL-C降低的患者。如果需要进一步降低LDL-C，建议使用PCSK9抑制剂进行升级治疗。
对PCSK9抑制剂的推荐证据来源于FOURIER和ODYSSEY试验。这两项试验显示，在近期急性冠状动脉综合征患者中，在他汀类药物治疗（有或无依折麦布）基础上，加用PCSK9抑制剂能进一步降低LDL-C水平，改善心血管结局。
然而，成本效益分析表明，PCSK9抑制剂的成本大大高于其临床价值；在使用最大耐受剂量他汀或不耐受他汀个体中，目前尚未有大型试验或荟萃分析评估单用依折麦布或PCSK9抑制剂、或二者联用的带来的潜在绝对增量效应，即估计在不同心血管风险患者使用这些疗法的绝对心血管风险降低程度。
近期，BMJ杂志发布了一项系统回顾和网络荟萃分析，通过在服用最大耐受剂量他汀或不耐受他汀的成人中比较依折麦布和PCSK9抑制剂对心血管结局影响，填补这一知识空白。一起来看看吧。
设计：网络荟萃分析。
数据来源：截至2020年12月31日，Medline、EMBASE和Cochrane数据库。
选择研究标准：依折麦布和PCSK9抑制剂的随机对照试验，患者人数≥500，随访时间≥6个月。
主要终点：包括相对风险（RR）和每1000名患者治疗5年的非致死心肌梗死（MI）、非致死卒中、全因死亡和心血管死亡的绝对风险。
进行频繁固定效应网络荟萃分析和GRADE（建议、评估、发展和评价的分级），来评估证据的确定性。
假设不同基线疗法和心血管风险阈值的RR不变（通过网络荟萃分析估计），估计绝对风险差异；使用PREDICT风险计算器估计一级预防和二级预防的心血管风险。
患者归类为低至极高的心血管风险。指南专家组和系统回顾作者确定了最小重要差异（MID），即MI为12‰，卒中为10‰。
这项荟萃分析确定了14项评估依折麦布和PCSK9抑制剂的试验（83 660名使用他汀类药物治疗的成人）。
在他汀类药物基础上，加入依折麦布
可降低MI和卒中，但不能降低全因死亡率或心血管死亡率：
MI：RR 0.87，95%置信区间[CI]（0.80-0.94）；
卒中：RR 0.82，95%CI（0.71-0.96）；
全因死亡率：RR 0.99，95%CI（0.92-1.06）
心血管死亡率：RR 0.97，95%CI（0.87-1.09）。
在他汀类药物基础上，加入PCSK9抑制剂
可降低MI和卒中，但不能降低全因死亡率或心血管死亡率：
MI：RR 0.81，95%CI（0.76-0.87）；
卒中：RR 0.74，95%CI（0.64-0.85）；
全因死亡率：RR 0.95，95%CI（0.87-1.03）；
心血管死亡率：RR 0.95，95%CI（0.87-1.03）。
在心血管风险极高的成年人中，添加PCSK9抑制剂
可能会减少MI（16/1000）和卒中（21/1000）（中度至高度确定）；
在心血管风险极高的成年人中，添加依折麦布
可能会减少卒中（14/1000），但MI（11/1000）的减少（中度确定）没有达到MID。
在PCSK9抑制剂和他汀类药物基础上，加入依折麦布，
可能会减少卒中（11/1000），但MI的减少（9/1000）（低度确定）没有达到MID。
在他汀类药物和依折麦布基础上，加入PCSK9抑制剂，
可能会减少MI（14/1000）和卒中（17/1000）（低度确定）。
在高心血管风险的成年人中，添加PCSK9抑制剂
可能会减少MI（12/1000）和卒中（16/1000）（中度确定）；
在高心血管风险的成年人中，添加依折麦布
可能会减少卒中（11/1000），但MI的减少没有达到MID（8/1000）（中度确定）。
在PCSK9抑制剂和他汀类药物的基础上，增加依折麦布，并没有减少超过MID的结果，
在依折麦布和他汀类药物的基础上，增加PCSK9抑制剂，可能减少卒中（13/1000）。
这些效果在他汀类药物不耐受的患者中是一致的。
在中度和低度心血管风险组中，在他汀类药物中加入PCSK9抑制剂或依折麦布，对MI和卒中几乎没有益处。
在正在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗或不耐受他汀类药物的患者中，依折麦布或PCSK9抑制剂可减少极高或高心血管风险成人的非致命性MI和卒中，但在中度和低度心血管风险的人中则不然。
目前认知
建议将他汀类药物作为降低心血管风险的一线药物；
如果患者需要进一步降低心血管风险，则建议将依折麦布和PCSK9抑制剂作为附加疗法。
根据最大耐受剂量他汀治疗或对他汀治疗不耐受的个体的基线心血管风险，单用或联用依折麦布和PCSK9抑制剂对心血管结果的绝对影响不确定。
这项研究的创新点
在服用最大耐受剂量他汀类药物或不耐受他汀类药物的成人中，依折麦布或PCSK9抑制剂可减少极高心血管风险或高心血管风险成人的非致命性心肌梗死和卒中。然而，这些益处在中度和低度心血管风险的人群中并没有显示出来。
添加依折麦布或PCSK9抑制剂作为附加疗法，或在他汀类药物不耐受的人群中，对全因死亡率或心血管死亡率无显著影响。
在心血管风险高危或极高危的人群中，应考虑处方这些降脂药物，以获得预期的心血管益处。
来源：
PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis.BMJ. 2022 May 4;377:e069116. doi: 10.1136/bmj-2021-069116.
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