陆国平教授：2021-2022血脂领域新进展|OCC2022
2022年5月27日，在第十六届东方心脏病学会议（OCC 2022）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授总结了2021-2022年血脂领域新进展。
HUYGENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，共纳入161例接受最大耐受剂量他汀治疗的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，按1：1随机分配至依洛尤单抗组（每月皮下注射依洛尤单抗420mg）及安慰剂组（每月皮下注射相匹配的安慰剂）。研究为期52周，主要终点为从基线到第50周匹配动脉段最小纤维帽厚度（FCT）绝对值的变化。基线OCT数据显示：用药组和对照组的富脂斑块（3个含FCT≤120μm及脂质弧度大于90度的连续图像）分别占91%和90%。多数受试者具有高风险，易损斑块。ACS患者使用依洛尤单抗治疗约1年，显著增加最小纤维帽厚度（FCT），稳定易损斑块。总之，ACS患者住院期间尽早启用他汀联合依洛尤单抗，显著增加斑块最小纤维帽厚度，减小脂质弧度和斑块体积，有效稳定和逆转易损斑块。PACMAN-AMI双盲、安慰剂对照、随机临床试验共纳入300例AMI患者在罪犯血管病变直接PCI后随机分配至每两周一次的阿利西尤单抗（150mg，n＝148）或安慰剂组（n＝152），两组患者均每日给予瑞舒伐他汀20mg。主要终点为IVUS测量的动脉粥样硬化百分比（PAV）的变化。PCI术后24小时应尽早联合使用阿利西尤单抗和高剂量他汀。阿利西尤单抗对易损斑块负荷、成分和性质均有显著影响，为ASCVD最终关键终点获益奠定基础。
（1）Inclisiran （ORION-4研究）ORION-4研究是一个随机双盲安慰剂对照研究，纳入了15000名年龄≥55岁的ASCVD患者。患者以1:1随机分组，用药组皮下注射Inclisiran 300mg（抑制PCSK-9转录的siRNA分子），首次给药后3个月，之后每6个月。主要有效性终点为临床相关复合心血管终点（冠心病相关死亡、心肌梗死、致死或非致死性缺血性卒中、急诊冠脉再血管化治疗）。每6个月注射一次incisiran治疗能持续有效地降低LDL-C、PCSK-9、TC及致动脉粥样硬化脂质水平。ETESIAN是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量范围的Ⅱb期研究，纳入接受他汀治疗的血脂异常患者（70 mg/dL≤LDL-C＜190 mg/dl；TG＜400mg/dl）119例。随机按照1：1：1：1分配至AZD823（靶向PCSK9的反义寡核苷酸药物）不同注射剂量组（分别为90mg，50mg，15mg）和安慰剂组。研究的主要终点为12周时不同剂量的AZD8233与安慰剂在降低血清LDL-C水平方面的疗效。AZD8233显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%。（3）MK-0616相关研究（MK-0616：首个口服PCSK9单抗）一项I期临床研究，分为单剂量与多剂量研究两部分，均为随机、双盲、安慰剂对照研究。单剂量递增研究纳入18-50岁健康男性受试者60例，以3：1的比例随机分配到接受单次剂量MK-0616（10-300mg）组或安慰剂组，旨在评估MK-0616的安全性及其对PCSK9水平的影响。多剂量研究纳入18-65岁、基线LDL-C为60-160mg/dL、接受他汀类药物治疗≥3个月的受试者40例，以3：1的比例随机分配到MK-0616治疗组或安慰剂组，治疗14天，旨在评估MK-0616对LDL-C水平的影响。MK-0616单剂量使用可有效降低PCSK9水平，多剂量治疗14天后可降低＞50%的LDL-C。Pelacarsen是一种反义寡核苷酸，与载脂蛋白（a）的mRNA相结合，抑制转化为蛋白质，使Lp（a）降低70-90％。2）靶向Lp（a）的载脂蛋白（a）基因的siRNA（APOLLO研究）接受300mg和600 mg SLN360的受试者Lp（a）水平分别降低96％和98％，5个月时与基线相比降低70％和81％，而接受安慰剂的患者Lp（a）水平无变化。1）Volanesorsen是一种反义寡核苷酸药物全球首个获批的治疗FCS生物制剂，是靶向载脂蛋白C-III（ApoC-Ill）的反义寡核苷酸药物，通过抑制ApoC-lll的产生来调节血浆TG。获批适应证为辅助饮食控制，用于对饮食控制和降甘油三酯疗法控制不佳、存在胰腺炎高风险、并且经基因检测证实的FCS成人患者的治疗。ARO-APOC3是一款靶向载脂蛋白C3 mRNA的siRNA，可降低90%的TG水平。ARO-APOC3可显著降低AOPC3、TG、非HDL-C水平，升高HDL-C水平。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）属于血管内皮生长素家族，由肝脏合成和分泌，是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，抑制VLDL和TG的清除，直接激活脂肪细胞的脂肪分解。Evinacumab是一种全人源靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亚型的单克隆抗体。2021年2月11日，FDA首次批准其用于12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）患者治疗。2） Vupanorsen（TRANSLATE-TIMI 70研究）Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3 mRNA的反义寡核苷酸药物，可显著降低非HDL-C水平。甘油三酯呈剂量依赖性降低；ANGPTL3水平呈剂量依赖性下降；Vupanorsen对LDL-C和ApoB的影响较小，没有显示出明显的剂量反应。
REDUCE-IT研究及其事后分析和亚组研究结果，显示IPE能使患者在治疗早期获益，且单项硬终点获益显著，如冠脉重建、致死和非致死卒中、缺血性卒中。风险越高患者获益越大，如既往MI患者。REDUCE-IT研究共纳入了来自11个国家473个中心的8179例进行他汀治疗的患者，并随机进行IPE 4 g/d或安慰剂治疗。患者有心血管疾病或糖尿病合并心血管危险因素，空腹TG水平≥150 mg/dl但≤500 mg/dl，LDL-C＞40 mg/dl但≤100 mg/dl。主要终点是出现第一例心血管事件（包括CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、冠脉血运重建、需住院的不稳定心绞痛）。随访中位数为4.9年。已经接受他汀治疗的基础上，IPE可进一步显著降低伴TG升高患者的心血管事件发生风险。REDUCE-IT研究卒中终点事后分析评估8179名患者的卒中发生率，其结果于2021 ISC上发表。该研究显示IPE显著降低首次致死和非致死卒中事件风险分别为28%和32%，降低首次缺血性卒中事件发生风险36%。
REDUCE-IT研究血运重建事后分析评估8179名患者的所有冠状动脉血运重建、复发性血运重建和血运重建亚型。IPE组的冠脉血运重建风险下降34%；择期、紧急和急诊冠状动脉血运重建术发生率均显著下降。IPE在降低冠脉血运重建风险方面的益处在治疗11个月时就已显现。此项研究纳入REDUCE-IT中既往有心肌梗死病史的患者，IPE组1870例，安慰剂组1823例，随访结果发现，IPE 4g/d使既往心肌梗死患者的首次和总体（首次＋再发）主要终点发生风险分别显著降低26％和35％（P＜0.001），次要终点风险显著降低32％（P＜0.001）。REDUCE-IT研究8179名患者中3408例（41.7%）既往接受过PCI，中位随访时间为4.8年。这些患者在PCI术后被随机分配至IPE组与安慰剂组，两组患者基线特征无显著差异。与安慰剂组相比，IPE组主要复合终点降低了34%。在接受他汀类药物治疗的TG升高且既往有PCI病史的患者中，IPE在平均5年的随访期间显著降低了复发事件的风险。
2022年4月8日，Kowa宣布终止PROMINENT研究（培马贝特[Pemafibrate]）。数据安全监查委员会对PROMINENT研究数据进行中期分析，认为该研究难以达到研究终点，故Kowa宣布提前终止该研究。尽管如此，PROMINENT试验结果提示，培马贝特在新的治疗领域（非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎）显示出治疗潜力。同时，研究也引发了对非诺贝特的思考和讨论，现有证据显示：1）PROMINENT研究的提前终止不能否定之前贝特类的研究和临床应用证据；
2）非诺贝特与培马贝特为不同化合物，并不完全等同；
3）非诺贝特不仅能显著降TG，也能有效降低非HDL-C水平、VLDL颗粒及LDL颗粒；
4）他汀基础上联合非诺贝特，能更有效提高非HDL-C达标率、降低VLDL-C及Apo B；
5）Accord等研究证实：对于TG≥2.3mmol/L且HDL-C偏低的患者，在他汀基础上加用非诺贝特可以显著降低残余心血管风险。因此，待信息公布再进行分析，不能否定既往贝特临床研究。