2022ASCO||年会非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展
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晚期非小细胞肺癌长生存数据更新
肺癌诊疗进入精准化、个体化的多学科诊疗（MDT）模式，免疫治疗开启从晚期到早期肺癌治疗新格局。KEYNOTE-001，KEYNOTE-024，KEYNOTE-042研究的五年随访、KEYNOTE-189，KEYNOTE-407的三年随访数据，让部分患者确实从免疫治疗当中获得长期总生存（OS）的获益，由KEYNOTE-024五年随访数据可以看到，对于PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗单药五年OS率已经达到了31.9%，对比单纯化疗组（即便化疗组后续有66%使用到免疫治疗的交叉率），免疫单药五年OS率提升仍接近一倍。
本次ASCO大会，CheckMate 227研究更新了5年生存结果，最短随访时间为61.3个月，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比具有持续的长期OS获益（HR，0.77）；5年OS率分别为24%（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、17%（纳武利尤单抗组）和14%（化疗组）。在肿瘤细胞PD-L1表达1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比，OS获益也持续存在（HR，0.65）；5年OS率分别为19%（纳武利尤单抗+伊匹木单抗组）、10%（纳武利尤单抗+化疗组）和7%（化疗组）。通过整体人群和5年内存活患者的其他疗效终点观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组相比的临床获益。
CheckMate 9LA研究也更新了3年的OS数据，在至少36.1个月的随访中，与单药化疗组相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗组为患者带来OS获益（HR，0.74）；3年OS率分别为27%和19%。
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对于早期可切除与不可切除的患者，本次大会报道了哪些新的数据？
对于局晚期肺癌患者，本次大会报道了KEYNOTE-799研究的两年随访结果：这项非随机化、Ⅱ期研究中，纳入既往未经治疗、不可切除、病理学证实的ⅢA-C期NSCLC患者。队列A（鳞状和非鳞状）患者接受卡铂AUC6联合紫杉醇200 mg/m2和帕博利珠单抗200 mg治疗一个周期（3周），随后卡铂AUC2+紫杉醇45 mg/m2QW给药6周+2个周期帕博利珠单抗200 mg Q3W+标准胸部放疗（TRT）。队列B（非鳞状）中的患者第一周期接受顺铂75 mg/m2联合培美曲塞500 mg/m2和帕博利珠单抗200 mg，第2周期和第3周期在第1周期的基础上加标准TRT。所有患者均再接受14个周期的帕博利珠单抗200 mg Q3W。两个队列的中位缓解持续时间（DOR）和OS均未达到。A组患者的中位无进展生存期（PFS）为30.6月，B组的中位PFS暂未达到。
纳武利尤单抗探索巩固治疗的最佳持续时间：
BTCRCLUN 16-081研究为一项多中心、随机Ⅱ期临床试验，纳入了105例不可切除ⅢA/ⅢB期NSCLC患者。所有患者均接受cCRT，随后按1:1的比例随机接受纳武利尤单抗（480 mg IV q4w）（A组）治疗，至多24周或纳武利尤单抗（3 mg/kg IV q2w）+伊匹木单抗（1 mg/kg IV q6w）（B组）治疗，至多24周。主要终点是与历史对照相比，cCRT序贯纳武利尤单抗是否能改善18个月PFS（A组）；与历史对照相比，cCRT序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗是否能改善18个月PFS（B组）。次要终点为OS和毒性事件。A、B组的中位随访时间分别为24.5个月和24.1个月。A组18个月PFS率为62.3%，B组为67%，A组和B组的中位PFS分别为25.8个月和25.4个月。两组均未达到中位OS，A、B组的18个月和24个月的预估OS率分别为82.1%与76.6%、85.5%与82.8%。
对于局晚期驱动基因突变的患者，ASCO大会也报道了PACIFIC研究中，EGFR突变亚组分析：
EGFR突变亚组（度伐利尤单抗组n=24，安慰剂组n=11）中所有患者中位随访时间为42.7个月（3.7-74.3个月）。度伐利尤单抗组和安慰剂组中位PFS分别为11.2个月和10.9个月（HR=0.91）；两组的中位OS分别为46.8个月和43.0个月（HR=1.02）。
对于早期可手术的肺癌患者，本次大会也更新了CheckMate 816新辅助治疗病理缓解与无事件生存期（EFS）的相关性研究：
在两个治疗组中，与无病理完全缓解（pCR）或主要病理缓解（MPR）的患者相比，有pCR或MPR的患者EFS有所改善。对于纳武利尤单抗+化疗组，残余存活肿瘤细胞比例（%RVT）似乎可预测2年EFS（AUC=0.74），但对于化疗组的相关性尚不明确（AUC=0.54）。对于RVT为0~5%、5~30%、30~80%和80%的患者，纳武利尤单抗+化疗组的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39%。
对于术后辅助治疗，KEYNOTE-091研究也报道了不同手术类型、肿瘤负荷和辅助化疗的使用均可以为患者带来无病生存期（DFS）获益：
根据手术类型，肺叶切除术、双叶切除术和肺切除术的DFS HR分别为0.78、0.85和0.71。对于基于淋巴结状态的亚组，pN0、pN1和pN2的DFS HR分别为0.63、0.77和1.00。
肿瘤尺寸≤4 cm时DFS的HR为0.91，尺寸4 cm时为0.70。在接受辅助化疗的患者中DFS的HR为0.73，在未接受辅助化疗的患者中为1.25。在接受辅助化疗的患者中，按周期数统计，1~2周期化疗，DFS的HR为0.59，3~4周期化疗，HR为0.74。按方案统计，顺铂+长春瑞滨组HR为0.74，卡铂+长春瑞滨组HR为0.51，卡铂+紫杉醇组HR为1.21，顺铂+吉西他滨组HR为0.65，其他方案（n=176）HR为0.68。
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单建贞教授点评
对于晚期肺癌患者，帕博利珠单抗以及其长生存数据，已经成为一线非小细胞肺癌免疫治疗一个标杆，本次ASCO大会报道了CheckMate 227和CheckMate 9LA双免方案的长生存数据，也展示了免疫治疗确实就是路遥知马力的长期获益。
对于局晚期患者，PACIFIC模式可能就是目前金标准。但随着更多的研究探索，临床上也遇到更多的问题。从化疗的角度来说，化疗是不是要同放疗免疫一起使用，化疗的最佳方案与剂量是什么，免疫相关的肺炎风险在不同的化疗药中是否有区别？从免疫药物的角度，使用的时机是在同步放化疗之前，同步，还是只能在巩固时使用？从放疗的角度，我们如何优化放疗方案，剂量和靶区？我们看到目前有很多的研究，对化疗、免疫、放疗三者进行各种组合尝试，以探索最佳的模式，但目前仍需要更多的数据。
对于早期患者，目前争议是在1B期或者是2A期没有淋巴结转移的，肿块相对比较大的患者中，我认为这部分患者没有禁忌症就直接手术，术后再依据患者病理状况，基因突变状态、PD-L1表达、患者治疗意愿和经济状况、基础疾病、有没有高危因素等进行综合分析，来决定是否进行术后辅助治疗。
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韩宝惠教授点评
今年的ASCO会议又在晚期非小细胞肺癌领域更新了长生存数据，在克服免疫一线耐药又取得了新的成绩。在局部晚期又有了新的进展。对于可手术的病人，术后的辅助治疗、围术期的治疗也都有许多的亮点。
随着越来越多的患者实现免疫的长生存获益，更多患者需要个性化、精准化、多学科、综合治疗管理，MDT将推动免疫治疗全程管理的进展。对于3期不可手术的患者，能否在同步/序贯放化疗后免疫巩固的模式中更进一步？能否期待这部分患者选择新辅助治疗后达到降期手术？能否将免疫检查点抑制剂药物同步加入到同步/序贯放化疗中，从而增加更多的潜在受益患者？对于可以手术的患者，如何尽快地降低肿瘤负荷，获得病理，精准的分析，然后再采取适合患者的术后精准治疗？这些问题，还是需要更多的研究去探索去证明，只有在循证医学的指导下，把握好肿瘤治疗的艺术，将化疗、免疫、放疗、靶向、手术，分子标志物等MDT内容，整合为一个整体，才能为患者带来更新的治疗模式，使肺癌患者获得更久和更高质量的生存，共同助力“健康中国2030”宏伟目标的实现。
参考文献：
1.Garon EB, et al. J Clin Oncol. 2019 Jun 2:JCO1900934.
2.Reck M, et al. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2339-2349.
3.G.de Castro Jr at SITC 2021 virtual meeting Poster#363.
4.Wu L, et al.2022 AACR.#CT555.
5.Gray J et al. 2020 WCLC. FP13.02.
6.Robinson A et al 2021 ELCC. 97O.
7.Cheng Y et al, 2021 WCLC. P17.01
8.Presented by Brahmer JR. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #LBA9025.
9.Presented by Paz-Ares LG. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #LBA9026.
10. Presented by Reck M. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #8508.
11. Presented by Durm GA. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #8509.
12. Presented by Naidoo J. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #8541.
13. Presented by Provencio-Pulla M. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #LBA8511.
14. Presented by Mary E.R. at 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. #8512.
15. Thai AA, et al. Lancet 2021; 398: 535–54
16. POPAT S, et al. The Oncologist 2021;26:e306–e315
整理自中国医学论坛报今日肿瘤