周末文摘|基于真实世界的肝细胞癌患者生存时间与医疗费用研究

吴晶*,刘程宇,贺小宁.基于真实世界的肝细胞癌患者生存时间与医疗费用研究[J].中国食品药品监管,2021(11):108-116.

吴晶*

天津大学药物科学与技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

WU Jing*

School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University

Center for Social Science Survey and Data, Tianjin University

刘程宇

天津大学药物科学与技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

LIU Cheng-yu

School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University

Center for Social Science Survey and Data, Tianjin University

贺小宁

天津大学药物科学与技术学院

天津大学社会科学调查与数据中心

HE Xiao-ning

School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University

Center for Social Science Survey and Data, Tianjin University

原发性肝癌是全球范围内最常见的消化系统恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)最新报告的数据，2020年全球新发肝癌患者905 667例，死亡830 180例，其中近一半的新发和死亡病例发生在我国^[1]。目前，肝癌是我国发病率第5位的常见恶性肿瘤和第2位恶性肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，为患者家庭及社会带来了沉重的经济负担^[2]。

肝细胞癌(HCC)是最常见的一种肝癌病理类型，在我国肝癌患者中占85%～90%^[3]。由于HCC发病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，从而错过最佳的治疗时间，导致整体预后较差，发病率与死亡率之比高达1∶0.9^[1-2]。目前，多篇已发表文献中报告了不同国家或地区HCC患者的生存情况^[4-12]，但其中仅有2篇文献报告了我国台湾地区HCC患者的生存情况^[8-9]，尚缺乏关于我国内地HCC患者的生存时间数据；同时，很多已发表文献报告了其他国家或地区HCC患者的长期医疗费用(如累积15年的医疗费用，诊断初期、持续治疗期和生命终末期的治疗费用)^[13-15]，仅有少数文献报告过我国内地HCC患者的次均住院费用或人均费用，还未有研究关注过我国内地HCC患者的长期医疗费用^[16-17]。因此，本研究基于真实世界数据，探索HCC患者的生存时间与医疗费用情况，旨在为掌握我国HCC患者的疾病负担提供证据支持，以期为减轻患者疾病负担相关政策的制定提供参考依据。

本研究的数据来源为2008～2017年天津市基本医疗保险参保人随机抽样数据，包括城镇职工基本医疗保险(urban employee basic medical insurance，UEBMI)和城乡居民基本医疗保险(urban rural residents basic medical insurance，URRBMI)2个部分。截至2017年，天津市UEBMI与URRBMI两大基本医疗保险共覆盖1088.46万参保人。数据库中包含参保人在天津市500多家医院的门诊、门诊特殊病(以下简称“门特”)就诊记录和住院记录，具体包括人口学信息(性别、年龄和工作状态)、就诊信息(就诊日期、疾病诊断、住院天数、出院状态等)、医疗服务利用和药品处方信息(手术操作名称、药品名称及用法用量等)、费用信息(药品费、检查费、治疗费等费用明细及个人负担比例等)和全因死亡信息。

本研究以新发成年HCC患者为研究对象，具体的患者纳入与排除标准如下。纳入标准：①年龄≥18岁；②患者在2011年1月1日～2016年12月31日期间至少有一次主要诊断为HCC(ICD-10编码：C22.0；文字诊断描述：“*肝细胞癌*”)的住院或门诊记录。排除标准：①排除2008年1月1日至诊断当日有过其他任何恶性肿瘤诊断的患者；②排除首次诊断前365天未持续参保的患者。

本研究将患者被诊断为HCC的当日定义为入组日；入组日前365天被定义为基线期；自患者入组后开始随访患者，直至患者发生任何原因引起的死亡、断保或研究时间截止(即2017年12月31日)，即随访期被定义为入组日至随访结束。此外，本研究根据患者所参加的基本医疗保险的类型，将研究样本分为2个亚组，即UEBMI组和URRBMI组。

HCC患者的生存情况：本研究识别了所有研究对象在随访期间内的任何原因引起的死亡，采用Kaplan-Meier(KM)生存曲线描述HCC患者随访期内的累积生存率并单独报告中位生存时间和1年、3年、5年的生存率。同时，基于Exponential、Weibull、Gompertz、Log-logistic、Log-normal、Generalized Gamma共6种参数模型对患者随访期内的生存曲线进行外推，并通过视觉检查法(visual inspection)，结合对数似然值(Log likelihood)、赤池信息准则(Akaike information criterion，AIC)和贝叶斯信息准则(Bayesian information criterions，BIC)，确定最优的参数模型，进而估算10年、15年、20年的生存率。

HCC患者的医疗费用情况：基于KM生存曲线，采用Kaplan-Meier sample average(KMSA)估算HCC患者随访期内(84个月)的期望累积医疗费用，即将整个随访期以月为单位进行划分，以每月的生存率和平均医疗费用估算得到^[18]。同时，考虑到癌症患者确诊后医疗费用曲线呈U型分布，本研究基于Phase-of-care approach，将HCC患者的终生分为诊断初期、持续治疗期和生命终末期3个阶段，并分别估算患者在各阶段的医疗费用情况^[19-20]。由于HCC患者全因医疗费用与疾病特异医疗费用的差异不大，因此本研究仅从疾病特异医疗费用的角度对结果进行分析。

本研究分别对总人群、UEBMI组和URRBMI组开展上述分析。但由于本研究的重点并不是比较UEBMI组和URRBMI组参保HCC患者生存时间和医疗费用的差异，因此仅在描述性分析时进行了组间检验，而未对亚组间存在的差异进行分析与归因。

采用Stata 14.0和Joinpoint 4.8.0.1统计学软件处理数据。计量资料以x¯±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用卡方检验x²检验。P0.05为具有统计学差异。

本研究共纳入2068例新发HCC患者，平均年龄为60.7岁，女性占30.7%；患者基线期的查尔森合并症指数的平均值为4.44，且多数患者在确诊HCC之前患有肝炎和肝硬化；患者基线期的人均医疗费用约7505元。本研究中，UEBMI患者1498例，URRBM患者570例，两组患者的平均年龄和性别分布均无显著性差异；但UEBMI组患者的查尔森合并症指数高于URRBMI组，且UEBMI组患者基线期使用了更多的住院和门诊医疗资源，花费了更多的医疗费用。患者的基线特征详见表1。

2068例HCC患者的整体随访情况如表2所示，中位随访时间为14.8个月，平均随访时间为24.6个月，最长随访时间为84.0个月。其中，1085例患者(52.5%)在随访期内发生了全因死亡，剩余983例(47.5%)患者出现删失(即未观测到患者死亡)。在删失样本中，464例患者(47.2%)在随访过程中出现断保情况，519例患者(52.8%)被随访至研究结束。对2个亚组人群随访情况进行分析发现，UEBMI组患者的整体随访时间长于URRBMI组，两组患者的中位随访时间分别为22.5个月和4.6个月；平均随访时间分别为29.2个月和12.6个月；删失比例相差不大，分别为47.7%和47.0%。在分析生存数据时，数据的删失比例是影响研究结果准确性和可信度的最主要因素，当删失比例超过70%时，研究结果的偏倚和变异性加速增大^[21]。本研究中，无论是总人群还是分组人群患者生存数据的删失比例均远小于70%，因此认为基于该数据分析的HCC患者生存情况具有一定可信性。

3.2.1 随访期内患者生存情况

HCC患者随访期内的KM生存曲线如图1所示。分析结果表明，HCC患者的中位生存时间为31.0个月，平均生存时间为40.7个月，1年、3年和5年生存率分别为60.6%、47.3%和40.3%。UEBMI组和URRBMI组患者随访期内的生存情况详见图1和表3。描述性分析结果表明，UEBMI组HCC患者的生存情况优于URRBMI组(Log-rank检验，P0.001)。

3.2.2 生存曲线外推

采用6种参数模型对总人群和2个亚组人群的生存曲线进行拟合，结果见表4。综合视觉检查法和对模型拟合程度相关参数的比较结果，本研究最终选择Log-normal参数模型对总人群及2个亚组人群的生存曲线进行外推。考虑到研究对象在诊断时的平均年龄(约60岁)和2019年天津市居民的期望寿命(81.79岁)^[22]，最终选择将患者的生存曲线延长至100岁，即患者确诊HCC后40年(即480个月)，如图2所示。

基于Log-normal预测得到HCC患者的10年、15年和20年生存率分别为27.2%、22.0%和18.6%。其中，UEBMI组患者的10年、15年和20年生存率分别为31.5%、16.0%和22.4%，URRBMI组患者的10年、15年和20年生存率分别为13.1%、9.3%和7.2%。考虑到随着时间的增加，预测的准确性可能会降低，本研究只报告了10年、15年和20年生存率，未报告更长年限的患者生存率的数值。

3.3.1 随访期内累积医疗费用

采用KMSA估算HCC患者整个随访期内的期望累积疾病特异医疗费用约为176 641元。患者随访期内月均疾病特异医疗费用的变化情况如图3所示。其中，UEBMI组患者诊断后84个月的累积疾病特异医疗费用为192 520元，URRBMI组患者诊断后70个月的累积疾病特异医疗费用为108 320元(URRBMI组最长随访时间为70个月)。

3.3.2 不同疾病阶段医疗费用

本研究对患者诊断后第1～24个月的疾病特异月均医疗费用和患者死亡前第1～24个月的疾病特异月均医疗费用分别进行了Joinpoint回归分析。结果显示，与后续月份相比，患者在诊断后的前3个月医疗费用较高，并且在第3个月时月均医疗费用出现拐点；与之前月份相比，患者在濒临死亡的最后6个月医疗费用较高，并且在死亡前第6个月时月均医疗费用出现拐点。因此，本研究将患者诊断后第1～3个月定义为诊断初期，将患者死亡前1～6个月定义为生命终末期，将除诊断初期、生命终末期之外的时间定义为持续治疗期，并将每个患者的随访时间进行了划分，如表5所示。

HCC患者在诊断初期、持续治疗期和生命终末期3个疾病阶段的月均医疗费用情况如图4所示。可以看出，HCC患者的月均医疗费用整体呈U型分布。其中，诊断初期的月均医疗费用为15 758元，持续治疗期的月均医疗费用为4730元，生命终末期的月均医疗费用为21 197元。亚组分析结果表明，虽然UEBMI和URRBMI组患者的月均医疗费用也均呈U型分布，但2组患者在不同疾病阶段的医疗费用却存在一定的差异，尤其是诊断初期和生命终末期。在诊断初期，UEBMI组患者的月均医疗费用低于URRBMI组(P=0.001)，分别为12 329元和27 365元；而在生命终末期，UEBMI组患者的月均医疗费用高于URRBMI组(P0.001)，分别为23 458元和15 314元。UEBMI组和URRBMI组患者在持续治疗期的月均医疗费用无统计学差异，分别为4532元和5169元(P=0.285)。

本研究采用了KM生存曲线对HCC患者的生存情况进行了描述性分析。研究结果显示，天津市HCC患者的中位生存时间为31.0个月，1年、3年和5年生存率分别为60.6%、47.3%和40.3%；基于Log-normal参数模型预测得到的HCC患者10年、15年和20年生存率分别为27.2%、22.0%和18.6%。与文献报道数据相比，本研究中患者的中位生存时间与美籍华裔HCC患者的中位生存时间类似(34.0个月)^[7]；生存率与我国台湾地区的相应数值类似(1年生存率为55.9%～71.7%、3年生存率为43.3%～57.1%)^[8-9]，但高于一些欧美国家HCC患者的生存率(包括美国、法国、丹麦、澳大利亚，1年生存率为45.4%～50.1%、3年生存率为19.0%～28.7%、5年生存率为9.6%～18.2%)^[4-5,10-12]。原因可能有以下两点：第一，与本研究相比，已发表文献中使用的数据年份更早，随着医疗技术的提升，世界各国HCC患者的生存情况整体呈现上升趋势；第二，天津市是中国的四大直辖市之一，经济水平较为发达且医疗保障体系较为完善，一定程度上可以满足患者的医疗需求。

癌症患者费用数据往往存在以下特点：第一，癌症患者的生存数据存在删失，其后续费用未知，因此费用数据通常不完整。第二，癌症患者生存期内的医疗费用通常呈U型分布。在这种情况下，如果简单地对所有患者的随访期内总费用求平均值，会因为缺少删失样本的后续费用而使结果偏低；如果仅基于未删失样本计算平均费用，不仅会损失样本量，还可能因为只考虑部分样本而引起一定的偏倚；并且，仅估算一个平均值并不能完整地体现癌症患者的医疗费用情况。因此，本研究采用了KMSA和Phase-of-care approach，全面地分析了HCC患者随访期内期望累积医疗费用和不同疾病阶段的医疗费用。其中，KMSA是基于KM生存曲线估算患者随访期内的期望累积医疗费用，将整个随访时间划分为若干小区间，减小了样本删失对估算平均费用的影响^[18]；Phase-of-care approach是基于癌症患者确诊后医疗费用曲线的U型分布，将癌症患者的终生分为诊断初期、持续治疗期和生命终末期3个阶段，是目前分析癌症患者医疗费用较为常见的一种方法^[15,19-20]。本研究基于KMSA估算天津市HCC患者诊断后84个月的累积疾病特异医疗费用约176 641元(27 283美元)，已发表研究估算的我国台湾地区HCC患者(1999～2002年)的10年的累积医疗费用约为12 683美元，美国老年HCC患者(1991～2007年)15年的累积医疗费用约54 829美元^[13-14]。此外，本研究基于Phase-of-care approach估算的HCC患者诊断初期(诊断后3个月)、持续治疗期和生命终末期(死亡前6个月)的月均医疗费用分别为15 758元(2433美元)、4703元(726美元)和21 179元(3271美元)，即HCC患者的医疗费用呈现U型分布，并且生命终末期月均医疗费用诊断初期月均医疗费用持续治疗期月均医疗费用。该趋势与已发表文献一致，但数值上均低于加拿大患者各阶段的费用^[15]。

本研究尚存在一定的局限性。第一，本研究的样本为天津市基本医疗保险参保HCC患者，由于各地区经济水平、医疗水平、HCC患者的人口学特征等方面均可能存在差异，因此不能将本研究结果简单外推至全国其他省市；第二，基于现有数据，本研究所纳入的HCC患者的最长随访时间为84个月，中位随访时间仅为14.8个月，未能观测到患者更长时间的生存情况和医疗费用情况；第三，本研究仅采用了6种传统的参数模型对HCC患者的生存曲线进行外推，预测情况可能与实际情况存在一定的差异；第四，本研究的描述性分析结果表明UEBMI和URRBMI参保HCC患者的生存时间和医疗费用可能存在一定的差异，但由于本研究的重点并不在于UEBMI和URRBMI的组间比较，因此未对该结果开展更深入的研究与分析。

综上所述，本研究初步探索了天津市基本医疗保险参保HCC患者的生存时间与医疗费用情况，但具有一定的局限性。未来可尝试采用更全面的或全国性的患者数据、更长期的随访数据以及更前沿的分析方法对我国HCC患者的生存时间和医疗费用进一步深入分析，以期为完善HCC临床实践、减轻患者疾病负担提供证据支持。