小小C肽，大有能耐｜一页手册·协和八
——胰岛素的孪生亲兄弟！
C肽是一种由胰岛β细胞分泌的多肽，它与胰岛素有一个共同的前体---胰岛素原。C肽（连接肽）连接了胰岛素的A链和B链构成胰岛素原（如图1）。由于C肽和胰岛素摩尔量相等，从门静脉进入肝脏后，胰岛素会被肝脏数量不定的摄取一部分，但C肽被肝脏摄取的很少，主要经肾脏排泄，清除速率较慢，半衰期长。同时，C肽水平也不受外源胰岛素影响。因此理论上测定C肽水平就等于测定内源胰岛素水平，可以反映胰岛细胞的合成和分泌胰岛素的能力。
图1胰岛素原示意图（图片来自网络，侵删）
评估胰岛β细胞的合成、分泌功能
对于接受胰岛素治疗的患者，体内产生的胰岛素抗体、外源的胰岛素会干扰胰岛素测定，现在采用的放免法测定胰岛素也分辨不出是内源性还是外源性，不能反映真实的自身胰岛功能。而C肽与胰岛素之间有稳定的比例关系，两者之间亦无交叉免疫性反应。测定血中C肽水平，能克服胰岛素受体和外源性胰岛素的干扰，反应内源性胰岛素的水平，了解β细胞的功能，特别适合使用胰岛素治疗或者已经产生胰岛素抗体的患者测定胰岛功能。
糖尿病分型
无论1型或2型糖尿病患者，初诊时都应通过检测C肽或胰岛素水平以判断胰岛β细胞功能。正常人进食后血清C肽常可升至空腹的5-6倍。1型糖尿病患者胰岛功能完全丧失，C肽水平极低。
低血糖的鉴别
使用外源性胰岛素治疗的病人发生低血糖时，测定C肽可鉴别其低血糖发生的原因。如果C肽水平不高，可能是由于外源性胰岛素使用过量、胰岛素自身免疫综合征或进食不足所导致的低血糖。对于经常发生低血糖的患者，如果C 肽不低，可能是内源性胰岛素分泌过多。另外，怀疑患有胰岛素瘤的病人发生低血糖时，测定血糖与胰岛素比值也有助于诊断和治疗监测 。
胰岛移植
了解所移植的胰岛是否存活除监测血糖外，还应测定C肽以了解移植后胰岛β细胞的分泌功能。
成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者的管理
根据2020 年国际专家组共识，推荐依据C肽水平对LADA患者进行个体化管理:
[C 肽＜0.3 nmol/L]建议按照 1 型糖尿病治疗方案，采用胰岛素注射治疗。
[0.3≤C 肽≤0.7nmol/L]建议按照 2 型糖尿病治疗方案，推荐二甲双胍、GLP-1RA 或 DPP-4i、TZD 和 SGLT-2i口服降糖药治疗方案，如糖化血红蛋白不达标，及时使用胰岛素治疗。
[C 肽＞0.7nmol/L]建议按照 2 型糖尿病治疗方案，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案，并建议每 6 个月或血糖恶化时，重复 C 肽检测，并再次制定治疗方案；并应注意与自身抗体假阳性的 2 型糖尿病患者相鉴别。
根据2021年中国专家共识（如图2），建议依据C肽水平和GADA滴度对LADA患者进行个体化管理：根据C肽水平、GADA滴度以及是否合并心肾疾病，选择胰岛素、二甲双胍及可能具有胰岛功能保护或改善心肾结局的降糖药。
肝肾疾病
患肝炎或肝硬化时，肝脏对胰岛素摄取减少，血中胰岛素水平有升高趋势，而C肽不变或轻度升高，血中C肽与胰岛素比值降低。
发生肾病时C肽降解减慢，血中C肽水平升高，C肽与胰岛素比值明显高于正常。
第一步进行C肽释放试验
与葡萄糖耐量试验（OGTT）同步进行。让病人空腹时（禁食8～10小时）定量口服葡萄糖（标准葡萄糖75g）或馒头（100g标准面粉制作的馒头），使血糖升高，刺激胰岛素β细胞释放C肽和胰岛素。测定空腹及服糖（或馒头）后30分钟、60分钟、120分钟、180分钟5个时间点的血浆C肽水平。
【注意事项】
停用药物：检测C肽前需要注意停用可能影响试验的药物，如避孕药、利尿剂或苯妥英钠等三到七天。
检查前3天适量控制碳水摄入：患者自接受试验 3 天前起，每日碳水化合物的摄入量不少于 150g，但要控制在250～300g范围，并且维持正常活动。
试验中保持平静：试验过程中，受试者不喝茶及咖啡，不吸烟，不做剧烈运动，但也无须绝对卧床。血标本应尽早送检。
空腹血糖小于 10 mmol/L再接受试验：空腹血糖超过10mmol/L说明患者存在高糖毒性抑制作用，此时的数据不能真实反映受试者的胰岛功能，还可能导致患者血糖进一步升高。
第二步 分析C肽释放曲线
【正常】血浆空腹C肽0.3～1.3nmol/L，口服葡萄糖后0.5～1.0h分泌达到高峰，峰值约为空腹值的5～6倍，2～3h逐渐恢复到空腹水平。
【异常时的分析要点】
1. 看曲线高低：各时点C肽分泌水平如何，间接代表了胰岛素分泌水平高低。
C肽释放曲线高凸时，提示胰岛素抵抗严重，即便血糖仍处在正常范围或仅在胰岛素前期阶段，也需要立即开始干预。
C 肽释放曲线低平时，判断是否有高血糖对胰岛β细胞的毒性抑制，有无胰岛β细胞的严重衰竭，结合胰岛素相关抗体、病程等分析是1型糖尿病还是2型糖尿病。若考虑是2型糖尿病，还要结合患者的临床特点（如病程长短、降糖疗效、血糖控制情况等），进一步分析是高血糖毒性抑制胰岛β细胞功能所致，还是病程较长导致胰岛β细胞功能衰竭所致。前者经积极治疗后胰岛功能有望好转。
2.看曲线形态：分析 C 肽释放试验的高峰值出现的时间，是否存在高峰延迟。高峰延迟为 2 型糖尿病的特点。
3. 看与血糖关系：各时点C肽数值与同步测定的血糖水平的关系，是否存在相对高胰岛素血症和胰岛素抵抗。
第三步 记住几个典型的C肽释放曲线
空腹胰岛素抵抗：糖耐量试验正常；C 肽水平升高，尤其是空腹 C 肽升高，表明存在空腹胰岛素抵抗，多见于超重和肥胖者。
2型糖尿病前期（高峰后延）：糖耐量试验正常；空腹 C 肽水平升高（空腹胰岛素抵抗），服糖后峰值为空腹值的 5 倍以上，但高峰后延，常提示糖尿病前期，患者易出现餐前低血糖。
糖调节受损（回落延迟）：糖耐量试验提示糖调节受损；空腹 C 肽水平升高，峰值在 0.5 ～ 1.0 h 出现，峰值为空腹值的 5 倍以上，3 h 仍为较高水平，没有回落到空腹水平。
典型 2 型糖尿病（高峰后延+回落延迟）：糖耐量试验提示糖尿病；空腹 C 肽水平可以正常、偏高或偏低，服糖后释放曲线上升迟缓，高峰后延，在 3 h 释放曲线仍然没有回落到空腹水平。
胰岛 β 细胞功能衰竭（无峰值）：空腹 C 肽水平偏低，服糖后释放曲线上升平缓，几乎成一直线，无峰值的特点。排除糖毒性后，说明患者的胰岛 β 细胞功能非常衰竭，以胰岛素分泌不足为主，需要胰岛素长期替代治疗。如果是青少年患者，伴有酮症，1 型糖尿病可能性大；如果是中老年患者突然发病，消瘦，病情进展迅速，伴有反复酮症，要考虑LADA，结合胰岛相关的抗体进行确诊；如果患者的糖尿病病程较长，一直以足量的降糖药物治疗，效果渐差，应考虑为 2 型糖尿病患者胰岛 β 细胞功能衰竭。
参考文献
作者：邵侨语
审阅：北京协和医院 内分泌科 陈适 副主任医师
编辑：凡拉明蓝 大论是弘