服他汀后CK显著持续升高就停药?别只想到药物不良反应



临床患者肌酸激酶(CK)升高十分常见,心内科也经常因此而被叫会诊。结合最近接诊的 2 例 CK 显著且持续增高的病例,对 CK 升高的原因进行总结、分析:

病例一

女性,80 岁,既往冠心病、高脂血症病史,长期口服他汀药物治疗,每年体检均未见异常。

1 月前患者体检,查生化提示:CK 550 U/L(正常参考范围:50~310 U/L),CK-MB 及肝、肾功正常。患者自述无肌肉疼痛、乏力、胸痛、胸闷等症状。

完善心电图、心脏超声均正常。

首先考虑他汀引起的肌肉损伤,立即停用他汀,停药 2 周后复查 CK仍持续显著升高,波动在 1000~2000 U/L。患者仍无胸痛、胸闷、肌痛、肌无力等症状。

病例二

男性,67 岁。既往冠心病、高血压、甲状腺功能亢进病史。15 年前行 PCI 治疗,于前降支植入 1 枚支架(具体不详),长期口服阿司匹林抗血小板及他汀药物治疗(阿托伐他汀 20 mg 1/晚)。

3 月前出现下肢乏力症状,运动后加重。无胸痛、胸闷、肌痛等症状,双下肢肌力正常。生化提示:CK 250 U/L(正常参考范围:24~194 U/L),CK-MB 及肝肾功正常,未引起重视。

1 月前,患者上述乏力症状加重,复查生化提示:CK 566 U/L,CK-MB 及肝肾功正常。停用阿托伐他汀药物治疗,嘱患者避免剧烈运动。上述乏力症状缓解,再次复查生化:CK 1174 U/L,CK-MB 56 U/L(参考值:0~25 U/L),肝肾功及甲状腺功能均正常。

患者无服用中药及其他特殊药物、无剧烈运动、挤压病史。
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这两个病例具有一定的相似性,均是服用他汀后出现 CK 增高,且停药后仍持续增高。患者有轻微症状或无明显症状。我们对以上 2 个病例进行分析:

• 首先,什么原因导致 CK 增高?是他汀导致肌肉损伤?还是肌肉本身出现病变?或者是其他疾病导致的肌肉损伤?
• 其次,下一步应该完善哪些检查?多久复查 CK?
• 最后,应该如何处理?

查阅相关文献,2010 年欧洲神经病学会联盟(European Federation of Neurological Societies,EFNS)发布了「轻微症状/无症状高 CK 血症诊断方法」的操作指南。


2016 年神经病学与神经康复学杂志针对该指南刊发了一篇解读《轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展》。


结合这两篇文献,学习下高肌酸激酶血症的相关内容。


1. 肌酸激酶(CK)概述


• 肌酸激酶(creatine kinase,CK)是一个 86 kD 的二聚体酶,其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反应形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷,这一反应对细胞能量产生和代谢至关重要。


• CK 包含 3 个亚型:CK-MM(主要存在于骨骼肌)、CK-MB(存在于心肌)和CK-BB(存在于脑组织)。


• 血清 CK 检测值是这 3 个亚型的总水平。


• 血清 CK 水平升高是一种常见的临床现象,通过对 CK 3 种亚型进行分解检测,可以大致确定导致血清 CK 升高的原因。


• 在实际的临床工作中,心肌损害引起的血清 CK-MB 水平升高最为常见,其次是大面积卒中引起的血清 CK-BB 水平升高,而神经肌病相关的血清 CK-MM 水平升高相对少见。

2. CK 的正常值及启动筛查的临界点


血清 CK 值存在显著的种族和性别差异,其中非洲裔人群高于白种人,男性高于女性。


指南推荐采用荷兰的研究数据作为确定血清 CK 正常值上限(upper limit of normal,ULN)的基础资料:非黑种人女性为 217 U/L,非黑种人男性为 336 U/L,黑种人女性为 414 U/L,黑种人男性为 801 U/L。


在实际的临床工作中,临床医生往往会忽视略高于 ULN 的实验室检测结果,而一般情况下不会带来不良的临床结局。指南推荐将启动针对肌肉疾病进行筛查的临界点设定为血清 CK 正常值上限(ULN)的 1.5 倍

3. 轻微症状高 CK 血症及无症状高 CK 血症


轻微症状高 CK 血症:排除非肌病性的高 CK 血症,缺少任何客观的肌肉疾病体征(如肌无力、肌萎缩、肌肥大或肌强直),但存在非特异的、轻微的神经肌肉症状(如肌痛、过度疲劳、运动不耐受、痉挛和僵硬)的高 CK 血症。

无症状高 CK 血症:排除非肌病性的高 CK 血症,无任何神经肌肉症状或体征的高 CK 血症。

定义有些拗口,我们分析下,轻微症状/无症状高 CK 血症 = 排除非肌病性 + 无客观肌肉疾病/体征 + 轻微、非特异性症状或无症状 + 高 CK 血症。

也就是说,轻微症状/无症状高 CK 血症的定义中首先都排除了非肌病性的高 CK 血症。换句话说,轻微症状/无症状高 CK 血症患者都是肌病性原因导致的 CK 增高。

因此,高 CK 血症根据病因可以首先分为肌源性非肌源性


非肌病性高 CK 血症指除了肌肉病变本身以外,其他原因导致的血清 CK 水平增高。其又分为:神经系统病变及非肌肉非神经系统疾病。

4. 高 CK 血症的病因


高 CK 血症的病因主要分为以下 3 类:肌肉组织原发疾病、神经系统原发疾病(肌肉继发)以及非肌肉非神经系统原发疾病。


(点击可查看大图)

5. 高 CK 血症诊断思路

血清 CK 值高于 ULN 的 1.5 倍(诊断高 CK 血症);

逐一排除可以导致血清 CK 值升高的非神经肌肉疾病和非肌病性疾病;

排查引起 CK 升高的神经系统疾病;

如完全排除非肌病性的高 CK 血症,考虑原发肌源性疾病(按照轻微症状/无症状高肌酸激酶血症的诊断流程);

间隔 1 个月复查血清 CK 值(检测前 7 d 避免剧烈运动),以证实高 CK 血症持续存在,并排除正常运动导致的血清 CK 值升高;

如果复查结果证实为高 CK 血症,则进行神经传导和肌电图检查;

肌肉活检:以下情况考虑肌肉活检:肌电图异常提示肌源性改变、血清 CK 值高于正常值 3 倍、年龄小于 25 岁、同时存在运动诱发的肌痛或运动不耐受、血清 CK 值不到正常值 3 倍的女性;

关于肌电图检查的作用,除了一些罕见的病症如强直性肌营养不良以外,肌电图通常不能提供除运动单位生理学以外的诊断信息。指南认为:正常肌电图的情况下,肌肉活检的诊断价值较小。换句话说:肌电图的阴性预测价值较高。

6. 轻微症状/ 无症状高 CK 血症患者的远期预后

目前临床研究结果认为轻微症状/ 无症状高CK 血症患者的远期预后良好良好。

回到开头的 2 个病例:


首先,2 个病例均可以排除非神经肌肉疾病和非肌病性疾病,因此,符合轻微症状/无症状高 CK 血症的诊断;

其次,根据诊断流程,建议 1 个月后复查 CK。

病例 1 患者随访 1 月后,仍无临床症状,复查 CK 1.5 ULN,未给予特殊治疗,长期随访 CK 恢复正常水平。


病例 2 患者 1 月后,乏力症状逐渐减轻,复查 CK 3 ULN,行肌电图检查:双上肢肌及神经传导功能正常,双下肢部分肌肉轻度肌源性损害不除外?未给予特殊治疗,患者乏力症状逐渐缓解,随访 3 月后 CK 逐渐恢复正常水平。


在后期随访过程中 2 位患者 CK 水平均下降,逐渐至正常水平,但考虑到再次服用他汀有复发 CK 升高的风险,所以 2 个患者都没有再次给予他汀治疗,而是改用依折麦布降脂治疗,第 2 个患者因为植入支架,建议患者应用 PCSK9 抑制剂降脂治疗。

大家遇到过相似病例吗?又是如何处理的?


本文首发:ZZ 读文献,感谢授权
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投稿:wangliya1@dxy.cn
题图来源:站酷海洛

参考文献:

1. 李建萍.轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展[J].神经病学与神经康复学杂志.2016.12(2):64-70

2. T. Kyriakides,et.al EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia.[J].European Journal of Neurology.2010,17: 767–773

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本文由 丁香园心血管时间 来源发布

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