ROF乳腺癌专场｜HER2阳性乳腺癌治疗的沿革与未来方向
7月9日，2022罗氏肿瘤高峰论坛以线上形式顺利召开，国内外众多肿瘤领域学术大咖云端相聚，共同探讨肿瘤诊疗相关热点问题、分享最新研究进展、交流临床诊疗经验。在乳腺癌专场第一篇章“与HER一路同行“中，江苏省人民医院殷咏梅教授和新加坡国立大学癌症中心Lee Soo Chin教授分享了HER2阳性乳腺癌治疗机遇和挑战以及曲帕双靶皮下制剂引领靶向治疗模式新变革的精彩报告。
HER2阳性乳腺癌：机遇与挑战
近年来，HER2阳性乳腺癌治疗领域取得了诸多突破性进展，然而抗HER2治疗的探索还远未停止。殷咏梅教授表示，HER2阳性乳腺癌的侵袭性很强，预后非常差，曲妥珠单抗的问世改变了整个HER2阳性乳腺癌的治疗。多项研究证实，无论是早期新辅助/辅助治疗还是晚期治疗，曲妥珠单抗均显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。之后帕妥珠单抗的出现开启了HER2阳性乳腺癌的双靶治疗时代。NeoSphere研究、APHINITY研究和CLEOPATRA研究等多项研究表明，从HER2阳性乳腺癌的新辅助、辅助治疗再到晚期一线治疗，曲帕双靶方案都可进一步提高疗效，延长患者生存。基于这些研究结果，曲帕双靶成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。
图1 曲帕双靶治疗方案获得诸多证据支持
近日，APHINITY研究长达8.4年的随访结果公布。结果显示，相较于单靶治疗，曲帕双靶辅助治疗获益保持，8年无浸润性疾病生存（iDFS）率为88.4%，ITT人群无浸润性疾病复发风险降低23%。其中，淋巴结阳性患者获益更为明显，曲帕双靶组较单靶组的8年iDFS率改善4.9% (86.1% vs 81.2%, HR 0.72)，并且无论激素受体状态如何，均能从曲帕双靶辅助治疗中长期获益。虽然8年随访的OS数据尚未成熟，但双靶治疗组死亡人数少于单靶组，添加帕妥珠单抗以后，OS出现持续改善的趋势。这些数据再次验证了曲帕双靶辅助治疗的长期获益。此外，首个基于亚洲人群的曲帕双靶新辅助治疗关键性III期PEONY研究的3年无事件生存期（EFS）数据即将在今年的SABCS大会揭晓。相信随着APHINITY长期随访数据的逐渐成熟和PEONY研究3年生存数据的发布，将进一步夯实曲帕双靶从早期新辅助到术后辅助治疗的基石地位。
图2APHINITY研究3次报道的ITT人群及淋巴结阳性人群iDFS结果
此外，CLEOPATRA中国桥接研究PUFFIN研究最终分析结果也在今年ESMO BC大会上发布，结果显示，随着中位随访时间延长，双靶治疗组相比单靶治疗组的中位无进展生存期（PFS）从12.5个月延长至16.5个月，PFS的HR值降低至0.60（95%Cl，0.45-0.81），使患者进展或死亡风险降低了40%。中位OS在两组均未达到，HR为0.68。而在安全性方面，与帕妥珠单抗已知的安全性特征保持一致。总的来说，PUFFIN研究证明了曲帕双靶治疗中国HER2阳性晚期乳腺癌患者的安全性和生存获益与全球CLEOPATRA研究高度一致，为中国患者更加放心地使用曲帕双靶方案进一步提供了新的有力的循证医学证据。
图3PUFFIN研究中PFS和OS结果
殷咏梅教授指出，曲帕双靶可以改善大部分HER2阳性乳腺癌患者的预后，降低复发风险，但最终仍有一部分患者会出现复发转移。针对这部分患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）提供了有效的治疗选择，用于新辅助治疗后存在残存病灶（non-pCR）患者的辅助治疗以及晚期患者的二线治疗。可以看到，在过去的20年中，罗氏不断迎挑战，抓机遇，逐步建立起从（新）辅助到晚期全程抗HER2治疗体系，护航HER2阳性乳腺癌的规范化治疗，延长HER2阳性乳腺癌患者的生命。
然而，HER2阳性乳腺癌并非单一疾病，具有很强的异质性和复杂性，这意味着临床上仍存在未被满足的需求。殷咏梅教授表示，HER2阳性乳腺癌未来的探索方向包括药物安全性与生活质量的平衡、晚期抗HER2药物的最佳治疗顺序、抗HER2耐药机制探索及优化后续治疗、识别脑转移患者及改善预后、细分人群及联合用药策略等。尤其随着抗HER2治疗的快速发展，生活质量最大化已成为肿瘤患者延长生存之外的重要治疗目标。在这方面，曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）凭借灵活便捷的给药方式及同样卓越的疗效和安全性受到大多数患者的偏好，希望不久的将来这一新剂型能惠及到中国患者。除优化给药方式外，抗HER2靶向药物联合PD-1/PD-L1抑制剂、内分泌治疗药物、CDK4/6抑制剂、PAM通路抑制剂等的相关研究（如Astefania、APTneo、KATE3、heredERA、monarchHER、PATINA、INAVO122、EPIK-B2研究）也在进行中，未来对HER2阳性乳腺癌患者进一步细分，并提供更加精准的个体化治疗或可实现患者更长生存，最终实现肿瘤治愈的目标。
曲帕双靶皮下制剂引领HER2阳性乳腺癌靶向治疗模式新变革
曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌治疗中的作用和地位毋庸置疑，但该治疗方案仍有进一步优化的空间。对此，Lee Soo Chin教授带来了题为“提高患者获益：曲帕双靶皮下制剂引领HER2阳性乳腺癌靶向治疗模式新变革”的精彩报告。PH FDC SC是曲帕双靶与透明质酸酶三合一固定剂量皮下注射制剂。FeDeriCa研究已经证实，PH FDC SC在药代动力学、疗效和安全性上与曲帕双靶静脉输注（P+H IV）一致。在患者偏好方面，PHranceSCa研究显示，所有接受治疗的患者中85%的患者更倾向选择PH FDC SC，88.1%的患者对PH FDC SC非常满意或满意，86.9%的患者选择皮下注射完成之后的治疗。门诊时间减少、给药期间的舒适度是患者偏好皮下制剂的主要原因。基于这两项研究数据，PH FDC SC于2020年6月被美国FDA批准用于治疗转移性或早期HER2阳性乳腺癌患者。此外，今年ESMO ASIA会议也即将公布曲帕双靶皮下制剂在中国人群有效性试验FDChina的首要研究终点分析数据。
图4FeDeriCA研究和PHranceSCa研究结果
相比曲帕双靶静脉输注，曲帕双靶皮下制剂的特点包括固定剂量，给药时间短（5-8分钟）和给药后观察时间短（15-30分钟），这些特点对于患者、医护人员甚至是医院/医疗体系都有很大影响。于患者而言，不需要静脉插管，给药和观察时间更短，满意度提高。于医护人员而言，固定剂量不仅制备简单，且能减少剂量计算或给药错误的风险，护理和观察时间更短，减轻了其工作负担。于医院/医疗体系而言，患者治疗及观察时间缩短，释放了大量医疗资源，且减少聚集在治疗中心的人群，降低病毒感染风险，这在疫情常态化防控下尤其重要。
图5曲帕双靶皮下注射与静脉输注的比较
基于曲帕双靶给药模式的改变，Lee Soo Chin教授还以NCIS-on-the-Go营运模式为例，分享了新加坡把癌症治疗从医院转入社区的优势及可行性，并表示将接受低风险并且在短时间可完成癌症治疗（如皮下注射）的患者，从医院转移到社区，可使医疗保健生态系统中的所有利益相关者受益，实现双赢的局面。
大咖共话HER2阳性乳腺癌治疗热点及未来
领域大咖之间的思维碰撞，不仅有助于提升临床诊疗水平，更有助于开拓视野和思维。在青岛大学附属医院王海波教授的主持下，复旦大学附属华东医院葛睿教授、空军军医大学西京医院李南林教授、深圳市人民医院胡泓教授就HER2早期乳腺癌（新）辅助降阶治疗，HER2阳性晚期乳腺癌未来抗HER2联合治疗策略，曲帕双靶皮下制剂的优势以及结合新加坡灵活治疗经验如何在中国最大化曲帕双靶皮下制剂的价值等热点话题进行深入讨论。
在医学实践中，先进的药物制剂技术与先进的治疗理念往往相辅相成。目前，曲帕双靶已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗，不管是早期新辅助/辅助治疗，还是晚期治疗，曲帕双靶都需要长期的应用，所以曲帕双靶皮下制剂的出现不仅使临床治疗更加方便，还能让更多患者从这种更加便捷且安全有效的治疗中得到更多的获益。希望曲帕双靶皮下制剂能够尽早在中国上市，让中国HER2阳性乳腺癌患者能够从中获益。相信曲帕双靶皮下制剂在中国上市后，越来越多的HER2阳性乳腺癌患者的治疗可能会从医院转移到社区，为HER2阳性乳腺癌治疗模式带来革命性的转变。
关于HER2早期乳腺癌（新）辅助降阶治疗，在过去所谓的降阶更多的是指降化疗，而不是降靶向治疗。现在随着研究的深入，降阶的概念得到了进一步的延伸。未来期待进一步探索利用更多的生物标志物来筛选（新）辅助降阶人群，在保证预后的前提下进行降阶治疗，以提高患者的依从性和生活质量。关于曲帕双靶皮下制剂在中国的应用，可以说是未来可期。立足中国国情，目前国内还面临很多疫情管控因素，在避免患者治疗中断或脱落方面，曲帕双靶皮下制剂将会发挥极大的优势。目前国内各大城市都在推广往社区延伸的医疗服务，希望新加坡皮下制剂的灵活治疗模式可以复制到我们的大多数城市。届时，乳腺癌患者既能享受到优质的服务，保证治疗效果，同时能享受医疗的便捷性。
关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方面的探索，最近我们团队开展的单臂Brecan研究取得了阶段性成果。我们的研究显示，将双靶抗HER2治疗延长至8个周期，并采用聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）和白蛋白紫杉醇（Nab-P）代替阿霉素和紫杉醇（PldC＋HP×4→Nab-P＋HP×4），这一新辅助治疗方案的pCR率高达80.2%，且心脏安全性良好，显示了增效、减毒的巨大潜力。关于HER2阳性乳腺癌的晚期治疗，对抗HER2治疗敏感和不敏感患者的排兵布阵存在差异。而且，DS8201、吡咯替尼等药物在国内外的可及性不同，致使国内与国外的排兵布阵略有不同。如何利用好手头的药物进行合理的排兵布阵，延长患者生存的同时节约费用，是中国医生当下需要思考的问题。
关于曲帕双靶皮下制剂，操作简便、护理和观察时间短是其非常重要的优势。而曲帕双靶静脉输注的给药和观察时间都很长，以及静脉插管、配药等问题，导致曲帕双靶静脉输注治疗以住院或日间病房为主，其时间成本、空间成本以及医疗成本均较高。如果以后曲帕双靶皮下制剂在国内可及，患者可以在门诊开单，然后在注射室完成注射即可。这会大大节约患者和医护人员的时间，减少整个医疗资源的占用。此外，受疫情影响，很多患者不方便去医院治疗，有了曲帕双靶皮下制剂，我们可以提供院外延续服务，让不方便到医院的患者得到及时治疗，进而保证疗效。
总结
随着抗HER2靶向药物的不断问世及广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者的生存以及预后得到了显著改善。从化疗到曲妥珠单抗单靶、再到曲帕双靶，HER2阳性乳腺癌的治疗模式不断革新。ADC药物和小分子TKI类药物的出现进一步丰富了HER2阳性乳腺癌的治疗选择。在追求有质量生存获益的过程中，尤其在疫情防控的大背景下，以曲帕双靶皮下制剂为代表的给药模式的改善具有显著优势，期待中国乳腺癌患者也能很快用上这一新型制剂。
编辑：Max
排版：游士
执行：Uni