2022-07-28 04:39

骨代谢化验单看不懂？潘琦教授教您正确解读

骨代谢标志物是指从血液、尿液中可检测出的骨代谢生化产物或相关激素，可以反映骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。骨代谢标志物主要分为生化标志物、骨代谢调控激素、骨转换标志物三大类。在7月22~23日举办的2022年（第十四届）北京医学会糖尿病和内分泌学分会学术年会暨第八届京津冀糖尿病和内分泌学术论坛的化验单解读专场中，北京医院·国家老年医学中心、中国医学科学院老年医学研究院潘琦教授从骨代谢标志物的三大分类就骨代谢化验单的正确解读进行了逐一专业讲解。

一、生化标志物

血钙

血钙分为血清总钙和游离钙，是反映钙和磷稳态变化的基本指标。血液中约50%的总钙与白蛋白及球蛋白结合。游离钙受钙调节激素的严密调控，能更准确反映钙代谢状态。成年人血清总钙的正常参考值范围为2.2~2.7 mmol/L。血游离钙一般情况下可估算为血清总钙的一半，也可用游离钙测定仪检测，正常水平为1.18±0.05 mmol/L。

临床发现血钙异常时，应考虑血清白蛋白、血液稀释或浓缩以及其他因素的影响，并进行校正。血钙增高见于甲状旁腺功能亢进症、维生素D中毒、甲状腺功能亢进症、多发性骨髓瘤、肿瘤骨转移、阿狄森病、结节病等。血钙降低见于甲状旁腺功能减退症、慢性肾功能不全、佝偻病、软骨病、吸收不良性疾病、大量输入柠檬酸盐抗凝等。

血磷

血磷主要指以磷酸盐形式存在的无机磷，约12%与蛋白结合。正常参考范围：成年人0.97~1.45 mmol/L，儿童1.2~2.1 mmol/L。

血磷易受饮食因素（特别是磷摄入量）的影响。引起血磷升高的主要原因是肾功能衰竭、甲状旁腺功能减退症、恶性肿瘤、肢端肥大症、骨骼快速丢失等。引起血磷降低的常见原因有维生素D缺乏症、原发性或三发性甲状旁腺功能亢进症、范可尼综合征、肾小管性酸中毒或其他肾小管病变等。

尿钙

临床上常用24 h尿钙排出量或尿钙/尿肌酐比值反映尿钙排泄水平。24h尿钙排出量7.5 mmol（300 mg）为高钙尿症。低钙尿症的判断需要同时考虑钙摄入量、尿钙排出量和血钙水平等因素，目前尚无公认的诊断标准，一般为24h尿钙排出量2.5 mmol（100 mg）。

引起尿钙增加的常见因素：①钙摄入过多；②骨矿物质动员增强[如高甲状旁腺激素（PTH）血症、高糖皮质激素血症、高甲状腺激素血症、肾小管酸中毒、肿瘤骨转移或恶性骨肿瘤等]；③长期制动；④慢性代谢性酸中毒；⑤维生素D过量或中毒；⑥结节病[1α羟化酶活性增强，血清1,25(OH)2D和血钙升高]。引起尿钙减少的主要因素：①维生素D缺乏症；②代谢性碱中毒；③佝偻病/骨软化症等。

尿磷

临床上常用24 h尿磷排出量、尿磷/尿肌酐比值反映尿磷排泄水平。肾磷阈值为0.87~1.32 mmol/L。尿磷排出量受多种因素影响，主要包括来源于肠道、骨骼和软组织的磷含量、肾小球磷滤过率和肾小管磷重吸收率等。低磷血症患者的尿磷不降低，即意味着不适当尿磷排泄增加，多见于PTH分泌过多、高FGF23血症、范可尼综合征、低磷血症性骨软化症等。

二、骨代谢调控激素

维生素D

维生素Ｄ能够促进小肠的钙磷吸收、促进肾小管钙磷重吸收、促进骨矿物质动员，还对免疫系统、神经系统、心血管系统、骨骼肌运动系统、生殖系统和皮肤功能等有重要调节作用（图1）。

图1. 维生素D的来源、代谢及生理功能

维生素D在体内的代谢产物超过40种。25羟基维生素D（25OHD）在血液中与维生素D结合蛋白结合，半衰期约21 d，是维生素D在体内的主要储存形式，检测不受进食和生理节律的影响。具有生理活性的1,25(OH)2D是25OHD经1α羟化酶羟化后的产物，半衰期为4~6 h，血浓度仅为25OHD的千分之一。但是，1,25(OH)2D不能反映维生素D营养状态，不推荐常规检测，仅应用于某些代谢性骨病的鉴别诊断。

25OHD的水平分为缺乏、不足、充足、中毒四大类（图2）^[1]。国人的维生素D缺乏率高于欧美人群。2005年美国国家健康和营养调查显示，美国成人平均血清25OHD为23~25 ng/ml，加拿大为25~31 ng/ml。我国调查显示，北京居民血清25OHD水平为12.3±7.5 ng/ml，其中男性12.8±7.8 ng/ml、女性11.8±7.1 ng/ml ^[2]。

图2. 25OHD的正常水平

PTH

PTH是由甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽，分子量约为9.5 KD，其分泌呈现昼夜节律波动（6:00最高，16:00最低）。PTH的临床意义包括：①增加尿钙重吸收、抑制尿磷重吸收，并调节维生素D在肾脏的活化和代谢；②刺激骨形成和骨吸收，但通常情况下以刺激骨吸收占主导地位。

PTH易受生理节律和进餐状态的影响，推荐在过夜空腹状态下检测，其正常参考值范围是15~65 pg/ml。临床上分析PTH浓度需结合血钙、尿钙、血磷和维生素D水平，并考虑年龄、肾功能等的影响。PTH增高常见于原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症、假性甲状旁腺功能减退症等。PTH降低常见于甲状旁腺功能减退症和非甲状旁腺激素性高钙血症等。

在临床应用方面，PTH测定可鉴别原发性和继发性甲状旁腺功能亢进。具体来说，可结合血钙、PTH、血磷和维生素D水平一起分析，再结合尿钙和肾功能及骨骼的特征性改变等临床情况作出鉴别。原发性甲状旁腺功能亢进患者PTH可高于正常人5~10倍，血钙浓度增高或达正常高限，腺瘤比增生升高更明显，无昼夜变化节律。继发性甲状旁腺功能亢进是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，血钙降低或达正常低限，常见于以下情况：①维生素D缺乏症所致的继发性PTH升高；②肾脏疾病刺激甲状旁腺分泌PTH（如肾小球滤过率降至40 ml/min以下时，PTH升高更明显）；③长期磷缺乏症、骨软化症和低磷血症；④各种原因所致的低钙血症；⑤胃、肠、肝、胆和胰腺疾病常伴有轻度的继发性甲状旁腺功能亢进；⑥假性甲状旁腺功能减退患者PTH升高时，缺乏继发性甲状旁腺功能亢进的临床表现。

成纤维生长因子23（FGF23）

FGF23是一种由骨细胞分泌的重要磷调节激素，通过与Klotho-FGF受体复合物结合，抑制近端肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄。FGF23还可抑制1,25(OH)2D的合成并促进其分解代谢，从而减少肠道磷的吸收。目前可采用酶联免疫测定法及自动化学发光法检测血清FGF23浓度。有限数据建议将25 ng/L作为FGF23异常的切点，但需要更大样本研究进行论证。

三、骨转换标志物（BTMs）

BTMs的分类

BTMs是骨转换过程中产生的代谢产物或酶类，可分为骨形成标志物（成骨细胞活性或骨形成状态）和骨吸收标志物（破骨细胞活性或骨吸收水平）^[3]，分别以Ⅰ型原胶原N-端前肽（P1NP）和Ⅰ型胶原交联羧基端肽（CTX）最为常见（表1）。P1NP是I型原胶原经过蛋白酶水解形成的，然后进入血液和尿液，受进食和昼夜节律影响小，可随机非空腹采血测量^[4,5]。CTX可通过吡啶啉或脱氧吡啶啉连接相邻两个I型胶原分子，尿中CTX受其他因素影响小，但血液中的CTX-1受摄入食物的影响，食物的摄入显著降低CTX-1水平，故其检测需空腹清晨采血^[4,5]。其他BTMs及其作用见表2^[3]。

表1. BTMs的分类

表2. 其他BTMs及其作用

BTMs检测及其影响因素

新版指南罗列了国内外对BTMs的研究、检测方法和参考值，目前使用较多的检测方法是罗氏电化学发光法（表3）^[3]。血液标本检测ALP、b-ALP、P1NP、P1CP、OC和TRAP5b等；尿液标本检测Pyr和DPD，需用尿肌酐（Cr）进行校正，以BTMs/Cr表示；尿液和血液标本均可用于检测β-CTX和NTX。目前国际上没有统一的BTMs正常参考范围，比较一致的意见是将35~45岁年龄段的健康绝经前女性或男性的BTMs水平作为正常参考范围。对于CTX和P1NP的参考值，国内外的研究结果基本一致。

表3. 主要BTMs的正常参考值及检测方法

BTMs检测受多种因素的影响。其中，升高BTMs的因素包括：①绝经、骨折、吸烟、药物（如芳香化酶抑制剂、甲状旁腺素类似物等促骨形成药物）；②妊娠晚期与哺乳期升高更加显著；③冬季骨转换水平略高于其他季节。降低BTMs的因素包括：①高龄、酗酒、药物（如糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、肝素、抗骨吸收药物等）；②女性月经黄体期的骨吸收指标较其他时期低；③高强度运动可能增加骨形成，降低骨吸收。因此，为了减少测量前影响因素，建议在空腹状态下（早上7:30~10:00）对血液和尿液标本进行检测。

BTMs的临床应用

BTMs在骨折风险预测中的应用

在大多数对女性的研究中，β-CTX、b-ALP、P1NP或OC单个指标升高与骨折风险相关。瑞典EPIDOS研究表明，绝经后女性10年骨折风险从高到低依次为：血清β-CTX升高+脆性骨折史、β-CTX升高+BMD的T值低于-2.5、BMD的T值低于-2.5+脆性骨折史、β-CTX升高或有脆性骨折史、BMD的T值低于-2.5^[3]。

BTMs与骨微结构损害

在骨骼生长发育过程中，骨转换率升高，达到峰值骨量后，骨转换率明显下降，此后BTMs水平与骨密度呈负相关，表明骨转换加速与增龄所致骨丢失密切相关。BTMs增加与骨密度降低、骨微结构损害相关。对于患者个体，当BTMs升高不是很显著时，需纵向观察不同时间点的BTMs变化再进行评估^[3]。

BTMs在骨质疏松症鉴别诊断中的意义

原发性骨质疏松症患者，除近期发生骨折，BTMs通常在正常范围或轻度升高。如BTMs显著升高，超过正常上限的两倍，要注意完善鉴别诊断。多种累及骨骼疾病的骨代谢指标变化^[3]如表4所示。

表4. 多种累及骨骼疾病的骨代谢指标变化

BTMs在骨质疏松药物治疗中的意义

BTMs在原发性骨质疏松症药物治疗中的应用流程^[3]如图3所示，对于原发性骨质疏松症患者，治疗前检测BTMs水平，药物治疗3~6个月后再次检测BTMs水平，然后根据BTMs变化对比最小有意义变化值（LSC）来指导和调整后续治疗方案，之后每6~12个月检测1次。不同抗骨质疏松症治疗药物应重点关注的BTMs ^[3]如图4所示。不同抗骨质疏松症治疗药物对CTX、P1NP影响各异（表5）。

图3. BTMs在原发性骨质疏松症药物治疗中的应用流程

图4. 不同抗骨质疏松症治疗药物应重点关注的BTMs

表5. 不同抗骨质疏松症治疗药物对CTX、P1NP的影响

四、总结

BTMs为骨折风险的预测、疾病诊断和鉴别诊断、药物疗效评估等提供了重要临床参考，但仍存在一些问题。比如，不同测量方法存在分析变异，同一测量方法也存在批内和批间变异。BTMs测量受多种因素影响，如昼夜节律、饮食和运动状态等。除骨代谢疾病外，炎症、肿瘤及慢性肝肾疾病等也可引起BTMs异常变化。另外，任何单项或多项骨代谢指标的变化都不足以诊断骨质疏松症或其他代谢性骨病，必须结合临床病史、体格检查和生化检查进行综合分析才能确诊。随着基因组学和蛋白质组学的不断进步和临床应用，更多新型骨标志物将被发现，有望应用于临床。

参考文献：

1. Holick MF. N Engl J Med. 2007; 357(3): 266-281.

2. Ning Z, et al. Clin Nutr. 2016; 35(4): 859-863.

3. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中华内分泌代谢杂志. 2021; 37(10): 863-874.

4. Kuo TR, Chen CH. Biomark Res. 2017; 5: 18.

5. Brown JP, et al. Clin Biochem. 2009; 42(10-11): 929-942.