感染艾滋30年竟被治愈！科学家公布2例重磅病例

科学家们从未放弃寻找彻底治愈艾滋病的方法。


撰文 |凌骏
来源 | “医学界”公众号


7月27日，在加拿大蒙特利尔举行的国际艾滋病大会（AIDS 2022）上，科学家公布了两个再次推动艾滋病“治愈研究”的重磅病例。

一个案例中，美国希望之城（City of Hope）医学中心研究人员报告，一名66岁的艾滋病病毒（HIV）感染者，可能已通过干细胞移植实现治愈。

这位不愿透露姓名的患者已感染HIV超过30年，是全球第4位被宣布治愈的HIV感染者。

目前，他已经17个月未接受HIV抗病毒治疗，但体内仍未出现任何HIV复制的迹象。


“当我在1988年被诊断出感染HIV时，我认为这是死刑。”他告诉“法新社”，“从没想过我能活着看到不再感染HIV的这一天，感激不尽。”与前3位被治愈的感染者相似，他同样接受了干细胞移植疗法。

供体是一位天生携带“抗HIV”基因的捐献者，这种特定突变后的基因被称为CCR5Δ32。

CCR5蛋白是HIV入侵人体免疫细胞的辅助受体。如果把它比喻成“入口”，当CCR5发生特定突变，成了CCR5Δ32后，“入口”便关闭了，人可能对HIV终身免疫。

干细胞移植治疗，就是通过寻找具有CCR5Δ32的供体，将他们的干细胞移植进HIV感染者体内，重新打造患者的免疫系统，让他们对HIV产生抵抗。

“相当于用‘天生HIV抵抗者’的免疫系统替换“HIV感染者”的免疫系统。”希望之城医学中心研究人员称，从此艾滋病再不会构成威胁。

但研究显示，仅携带纯合子CCR5Δ32基因突变者可阻止HIV病毒入侵靶细胞，杂合子CCR5-Δ32基因突变只能降低和延缓疾病进展。前者在白人中仅约占1%，其他地区几乎为零。

“从人群中寻找匹配捐献者的难度极大，因此可尝试先用基因编辑技术进行改造，再进行干细胞移植。”深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授对“医学界”表示。

2019年9月，《新英格兰医学杂志》报道称，研究人员使用CRISPR/Cas 9基因编辑技术，将供体造血干细胞的CCR5基因进行敲除，再移植到HIV感染并伴有急性淋巴母细胞性白血病的成人患者体内。

“研究中CCR5体外敲除效率较低，仅有17.8%，患者在停用抗逆转录病毒药物后，体内HIV病毒量也出现剧烈上升。”卢洪洲教授对“医学界”分析，“但由于经基因编辑的干细胞未对患者造成不良影响，也没发现基因突变现象，说明这项技术仍有一定的可行前景。”

新的治愈案例

艾滋病早已不是绝症。

上世纪90年代末，随着“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），即鸡尾酒疗法的问世，HIV感染者体内的病毒水平可得到有效控制，甚至能达到临床指标上的“不具备传染性”。

但缺陷在于需终生服药，除了依从性因人而异，也存在长期副作用的隐患，并为耐药病毒的出现创造了可能。

因此，科学家们从未放弃寻找彻底治愈艾滋病的方法。

2007年，全球首例被治愈的“柏林病人”出现，轰动学界。此后“伦敦病人”“纽约病人”和本次的“希望之城”病人陆续进入公众视野。

4位感染者的共性是同时患有艾滋病和白血病。某种程度上，他们更像是在治疗癌症的过程中，顺带把艾滋病给治了。

在这种治疗方式中，医生必须先用放、化疗等手段破坏患者原有的免疫系统，杀死大量已感染HIV的免疫细胞，再通过干细胞移植重建免疫体系，过程充满风险，术后可能也需终生服用抗排异药物。

目前学界的共识是，若不是身患致命癌症，本就需要干细胞移植，对普通HIV感染者尝试这种疗法是不道德的。

“移植要做的第一件事，就是破坏自己的免疫系统，但如果没有癌症，你永远不会这么做。”加州大学旧金山分校艾滋病毒专家Steven Deeks接受采访时称。

“造血干细胞移植是一种危险的，主要用于治疗白血病的技术手段，这几位HIV治愈者都同时患有恶性白血病，因此这种方法无法大规模推广。”卢洪洲教授对“医学界”表示。

据悉，“希望之城”病人此前一直在接受常规HAART，直到2018年被诊断出患有急性髓性白血病，才获准尝试新疗法。

另值得注意的是，CCR5蛋白也并非HIV唯一的受体，如果存在嗜CXCR4受体的HIV毒株，即便植入CCR5Δ32恐怕也无效。

停药15年后，
至今未发现HIV病毒载量反弹

在昨日的国际艾滋病大会上，西班牙巴塞罗那大学的科学家也提交了一份报告，一名59岁的妇女被认为处于HIV缓解状态，即实现HIV功能性治愈。

2006年，该妇女在巴塞罗那参加了一项临床试验，在接受抗病毒疗法的同时，配合多种免疫调节疗法，包括8周疗程的环孢素，以增强免疫细胞控制HIV病毒的能力。

试验结束后，该妇女停止了一切相关药物的使用。15年过去，至今仍未发现HIV病毒载量的反弹。但与“完全治愈”不同，她的体内依然携带着可复制的HIV。

“尚不清楚该妇女使用的免疫调节疗法，是否适用于其他HIV感染者。”一位参与研究的科学家在接受“美国广播公司”采访时称。

“为什么该疗法在她身上效果如此好？临床试验的其他参与者都失败了。”他说，“目前我们试图确定她的基因，观察是否存在某种特定的类型，帮助更好地从HIV治疗中缓解，在其他人身上又能否发现。”

卢洪洲教授告诉“医学界”，与靶向药不同，免疫调节剂具备更广谱的免疫调节效果，能起到增强宿主免疫状态或功能的综合效应。“对于免疫检查点抑制类治疗，更加强调治疗前的基因精准检测，继而优化免疫检查点的选择，以达到最佳的免疫调节效果。”

“但该治疗方法需据HIV感染者自身的免疫状态而定，最重要的是，抗病毒治疗是前提不可或缺。”卢洪洲教授强调。

让HIV感染者恢复正常生活

无论是干细胞移植还是免疫调节治疗，艾滋病治疗研究的最终目标，是要开发出安全、有效，但更重要的是能“普世化”的疗法，以帮助全球上千万HIV感染者。

2022年6月1日，顶刊《自然》发表的一项研究显示，在联合使用两种广谱中和单克隆抗体后，停药最长达43周的时间内，感染者体内的HIV病毒水平得以控制且无反弹。

研究人员相信，未来HIV感染者可能无需每日服药，只需低频率（如两年一次）的给予单抗，即可回归正常生活。

基因治疗领域也有进展。2022年初，美国Excision BioTherapeutics公司宣布启动EBT-101的人体1/2期临床试验，这是一种基于CRISPR基因编辑技术的疗法，通过“多次切割”,以彻底打碎HIV病毒基因组。

“包括近些年提出的Shock and Kill治疗、以及各种基因工程T细胞改造策略，均是艾滋功能性治愈有希望和前景的方向。”卢洪洲教授表示。

事实上，在高性价比HAART疗法存在的情况下，除了绝对健康得益增幅有限，高昂的价格，难以“批量生产”等，都进一步限制了各类前沿疗法的普及。

但卢洪洲教授认为，成功或治疗效果好的个例，为后续无论是科研还是临床治疗方案的制订，都提供了很好的思路。而最终要实现HIV感染者群体的功能性治愈，还需不断的科学探索与研究。

目前来看，这一条道路具有光明的前景，但需要的时间可能不是几年，而是几十年。

“现有的HAART治疗并不能有效解决病毒储存库、停药反弹以及免疫重建不全等问题。因此，即便在其他治疗策略上投入巨大，也是学界必须要做的努力。”卢洪洲教授称。








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