首次进入人体临床！“基因碱基编辑”能彻底预防心脏病？

VERVE-101的最大卖点，是号称能在预防心血管疾病上“一劳永逸”。


撰文 |凌骏
来源 | “医学界”公众号


通过从分子层面对人体特定遗传密码进行“改造”，基因编辑技术的问世似乎为人类战胜疾病带了无限可能。

7月12日，美国生物技术公司Verve Therapeutics宣布，其开发的碱基编辑疗法VERVE-101在新西兰完成首例患者给药。这是全球首个开展的体内碱基编辑临床试验，与目前已存的各类疗法不同，它声称能一劳永逸地预防心血管疾病。

该疗法从原理上并不难理解：通过基因编辑技术，直接关闭人类的一个“坏基因”，从根源上消除致病因素。早在3年前，该公司创始人之一Sekar Kathiresan博士就高调宣称：如果被证明安全有效，它就是预防和治疗心脏病的答案。


可能改变“游戏规则”的基因编辑

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是体检中常见的指标，被人们称为“坏胆固醇”，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要诱发因素。

据估计，近40%的美国成年人有LDL-C水平升高的问题，这会导致血管阻塞，并可能引起心脏病发作、中风或心力衰竭。

正常情况下，低密度脂蛋白受体（LDL-R）会和低密度脂蛋白（LDL）结合，将其运输到肝脏降解，避免LDL-C水平过高。但人类有一种名为PCSK9的基因，它能表达出PCSK9蛋白，与肝脏内的LDL-R结合，使其降解。

通俗地解释，LDL-C是心血管疾病重要的危险因素之一，LDL-R则是对付它的天然武器，但现在PCSK9蛋白把“武器”给毁了。而最新开发的VERVE-101碱基编辑疗法，就是要消灭PCSK9基因。

之所以号称“一劳永逸”，是因为目前的药物都只能控制“血脂”，需长期、定期使用，除了疗效外，还存在严重的患者对药物依从性问题。“但VERVE-101则可能彻底改变游戏规则，将传统的慢性护理模式转变为单疗程、终生的治疗解决方案。”Kathiresan博士称。

VERVE-101使用的是碱基编辑疗法技术。

在传统的基因编辑领域，CRISPR/Cas9基因编辑通过准确切割DNA双链，先剔除一段“不想要”的基因序列，再依靠细胞的自身修复机制来修正基因，从而完成“治疗”过程。但DNA双链的断裂，可能导致基因编辑后的细胞出现不可预期的结果。

图源：纽约时报

在此基础上，碱基编辑技术诞生。相较于“大刀阔斧”切断DNA双链，碱基编辑能精准地将单个核苷酸转化为另一个核苷酸，从而完成DNA的编辑任务。

从“剔除一段基因序列”到“修改单个DNA字母”，VERVE-101碱基编辑疗法将PCSK9基因序列中的单个碱基“A”换成了“G”，永久性地让这个“坏基因”失活。2021年发布的临床前动物实验显示，单次VERVE-101给药，可将“坏胆固醇”水平降低60%，安全性良好，且至今仍保持稳定。

在本月新开展的人体临床试验中，VERVE-101的目标对象是杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，由于基因突变，他们的胆固醇水平往往是普通人的两倍，也是心血管疾病的高危人群。

但该公司相信，一旦初步试验成功，未来可编辑的靶基因种类会进一步铺开，包括全球3100万遗传性ASCVD患者，同样技术最终可以用于数以亿计的人，保护他们免于心脏病发作。

据相关数据显示，我国每年死于ASCVD的人数约240万，约占总心血管死亡的61%。

编辑生命的“天书”

基因编辑技术最早可追溯至上世纪80年代。

当时，微生物学家在细菌体内发现了一段特殊的DNA片段，后被称为CRISPR。在和病毒的斗争史中，细菌进化出CRISPR-Cas9系统，能把入侵的病毒基因从自己的基因组上切除。

进入20世纪，美国科学家Doudna和法国科学家Charpentier在研究CRISPR时意识到，这一系统的工作原理，或许能让她们精准地剪切出一段选定的DNA序列。

2012年6月，两位学者在《科学》期刊发表了人类历史上里程碑式的论文：《适应性细菌免疫中可编程、双RNA引导的DNA核酸内切酶》，基因编辑的大门被彻底打开，她们也因此获得了2020年诺贝尔化学奖。

如今，以癌症研究为例，基因编辑技术能系统地改变癌细胞中的每一个基因，让科学家们调查到底哪些基因与癌症发生有关。

血液疾病领域，研究人员用CRISPR剪掉了关闭胎儿血红蛋白基因的“开关”，它们因此可发育成富含血红蛋白的红细胞。今年最新公布的临床试验结果显示，44名接受基因编辑治疗的β型地中海贫血患者中，有42人不再需要定期输血。

图源：医药魔方

但如前文所述，“剪掉”DNA双链存在未知的安全隐患。在此基础上，2016年美国华裔科学家刘如谦与团队开发出了单碱基编辑器，可将G·C碱基对转换成T·A碱基对。2017年，又实现了A·T与G·C的兑换。

在不依赖DNA双链断裂的情况下，即可实现单个碱基的定向修改，如果说CRISPR-Cas9是“剪刀”，那碱基编辑则是“橡皮”，刘如谦也因此被Nature评为“2017年影响世界十大科学人物”。2019年，刘如谦和团队在一篇论文中表示，碱基编辑技术，理论上可修复超6.5万种已知的致病性人类遗传变异。

值得一提的是，此次VERVE-101进入体内用的递送技术，与新冠病毒mRNA疫苗相同，都是用了脂质纳米颗粒（LNP）载体。2020年，mRNA疫苗获得批并投入全球大规模使用，极大推动了LNP技术的发展和成熟。

“一个新的希望”

近年来，基因编辑技术在医学领域的发展如火如荼，但大多均针对罕见、或暂无有效疗法的遗传性疾病。而VERVE-101被誉为“新的里程碑”，也因为它以常见的心血管疾病为目标病种，被认为是基因编辑治疗迈向“普世化”的关键一步。

但周鹏教授对“医学界”分析，总体来看，目前VERVE-101的“前沿概念性”要高于实际价值。这种担忧与目前不少海外学者对VERVE-101的看法一致。

据周鹏介绍，控制血脂，传统的廉价他汀类药物具有非常高的性价比。即便可能要终身服药，目前仍没有任何一种药物或疗法被证明能将他汀类药物彻底取代。

而对于他汀耐药，或一些用药后血脂仍控制不佳的患者，除依折麦布外，目前还有两类前沿的PCSK9抑制剂——单克隆抗体以及siRNA药物陆续进入临床或上市，在与他汀类药物联用的基础上，它们已经被证明安全有效。

相比之下，VERVE-101的最大卖点，可能在于其号称能在预防心血管疾病上“一劳永逸”。对此，周鹏教授更是持谨慎态度。

“包括动脉粥样硬化，单独控制LDL-C水平并不意味能永久消除心血管疾病发作的可能，吸烟、高血压、糖尿病、肥胖等都是ASCVD的重要危险因素。”周鹏教授介绍，一项研究表明，在他汀类药物的基础上联用PCSK9抑制剂，LDL-C水平能进一步降低50%左右，但在有限的随访时间内绝对得益仅提高了2%。

“依折麦布、PCSK9抑制剂等有限的临床得益，都建立在他汀类药物的基础上。从动物实验上来看，VERVE-101将‘坏胆固醇’降低了60%，虽然幅度很大，但也并没有超越其它PCSK9抑制剂。”周鹏教授认为，对于ASCVD的高危人群，VERVE-101只是多提供了一种治疗选择。此外，费用-效益比也是一个值得关注的问题。

据“彭博社”报道估计，每位患者目前VERVE-101疗法的成本可能在50,000至200,000美元之间。

长期安全性方面，MIT Technology Review发文称，目前已有因降低PCSK9蛋白而出现肌肉疼痛等副作用的案例。普通药物可以及时停止使用，但基因编辑后想要修改，就没那么容易了。

周鹏教授把VERVE-101及类似技术产品称为“一个新的希望”，“但不能过分夸大”，“认为它即便一路高歌猛进最终上市，ASCVD的问题就彻底解决了，这是不可能的。”

据悉，Verve公司旗下的另一款基因编辑项目也在开发之中，针对的是ANGPTL3基因。作为胆固醇和甘油三酯代谢的关键调节因子，ANGPTL3已成为治疗严重高脂血症最有希望的靶标之一。

专家简介


北京明德医院心血管疾病专家、内科主任，京东方（BOE）科技集团医工事业群内科主诊医生、资深二级/高级经理。

先后在美国宾夕法尼亚州州立大学Milton S.医学中心生理系、美国维克福雷斯特大学医学院心脏中心从事科研工作7年，在国内从事心血管疾病临床工作18年，擅长于心血管领域内常见病、多发病和危重症患者的诊治。

主要学术兼职：

中华医学会第九届急诊医学分会复苏医学组委员

中国老年医学会心电与心功能分会第一届委员

海峡两岸医药卫生交流协会第二届心脏康复专业委员会常委

中国医药教育学会高警示药品管理专业委员会副主任委员

Journal of Cardiovascular Disease Research（JCDR）总编辑









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