肝纤维化会给患者带来什么影响？|深度综述
导读
来自加州大学圣地亚哥分校的几位学者总结了肝纤维化对患者发病率和死亡率的影响，以及肝纤维化目前和未来的治疗方法。
许多肝脏疾病（包括乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝引起的持续肝细胞损伤）都会导致肝纤维化。无论肝病病因为何，肝脏相关死亡率随着肝纤维化分期的增加呈指数增加。进展为肝硬化会使死亡率和肝细胞癌（HCC）发生率更高。
肝纤维化还可影响成人和儿童患者肝移植后的结局，需要患者再次移植。目前抗病毒治疗可逆转乙肝和丙肝患者肝纤维化，但尚无直接治疗肝纤维化的方法。有研究显示，使用新型药物靶点可成功逆转慢性肝病小鼠模型的肝纤维化，目前的疗法主要集中在预防肌成纤维细胞活化。在这些领域开展进一步研究可能会开发出治疗肝纤维化的药物，这将对患者的存活率产生重大影响。
肝纤维化有多种分期评分系统（表1）。Knodell评分系统于1981年提出，将肝纤维化分为三个阶段。Batts-Ludwig和Scheuer评分系统将肝纤维化分为0~4期。Ishak评分系统将肝纤维化分为0~6期。
表1 肝纤维化的基本分期和分类
肝纤维化与死亡率
流行病学研究表明，肝纤维化分期具有显著的临床意义。与无纤维化或者1期纤维化的患者相比，纤维化分期的增加与全因死亡率升高相关。不同病因引起的肝纤维化导致的死亡率可能有所不同，但无论肝病病因为何，肝脏相关死亡率均随着纤维化分期的增加呈指数增加。在酒精性肝病（ALD）进展为肝硬化前，重度纤维化对10年死亡率有重大影响。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，较高分期的纤维化是死亡率的最重要预测因素。在一项NAFLD研究中，4期纤维化且Child-Pugh分级（CP）A6患者的10年无移植生存率仅为17%。相比之下，CP-A5的4期纤维化患者的10年无移植生存率为74%，3期纤维化为94%。
肝纤维化进展为肝硬化
随着肝纤维化进展为肝硬化，肝脏相关死亡率也随之增加。一项意大利研究评估了494例患者3年内肝硬化失代偿程度对死亡率的影响，结果显示随着失代偿事件的增加，死亡率也随之升高。代偿性肝硬化患者的5年死亡率为1.5%，而发生2次失代偿事件的患者5年死亡率高达88%，结果与Child Pugh评分或终末期肝病模型评分无关。对瑞典10年间1317例患者的肝硬化自然史进行分析，结果显示10年失代偿发生率为89%，其中75%在研究期间死亡，最常见的死因是肝衰竭和肝硬化并发症。
不同疾病的失代偿率可能有所不同，酒精性肝硬化的10年失代偿率为89%，丙型肝炎为58%，隐源性肝硬化为75%。对来自4个国家的患者进行随访，结果显示丙肝病毒（HCV）肝硬化的肝脏相关并发症（包括HCC）发生率高于NAFLD肝硬化。肝硬化（尤其是失代偿性肝硬化）患者的再入院率以及医疗费用均更高。
肝纤维化与HCC
肝纤维化和肝硬化也与HCC的发生有关。HCC是肝硬化患者的常见死亡原因，也是代偿性肝硬化患者肝脏相关死亡的主要原因。在上述瑞典队列中，10年间15%的肝硬化患者因HCC而死。虽然肝硬化患者比非肝硬化或1期/2期纤维化患者更易发生HCC，但随着纤维化分期的增加，HCC的发生率也随之增加。在不同的研究中，HCC的发生率有所不同。一项纳入634例瑞典自身免疫性肝炎（AIH）患者的研究显示，4%的肝硬化患者发生HCC，发生率为0.3%。另一项纳入丹麦AIH患者的研究显示，HCC的10年累积风险为0.7%。
不同疾病的HCC的发生率也有所不同。HCC发生率最高的疾病包括遗传性血色病（5年发生率为21%）、乙型肝炎感染（5年发生风险为10%~15%）和HCV肝硬化（西方国家5年发生风险高达17%，日本甚至高达30%）。评估应用新型直接抗病毒药物治疗HCV对HCC发生率的影响，结果显示与无肝硬化和获得持续病毒学应答（SVR）的患者相比，肝硬化和治疗失败的患者HCC的发生率更高。其他研究也显示，在获得SVR的纤维化和肝硬化患者中，HCC的发生率显著降低。
肝纤维化与肝移植
对于成人患者，肝移植后肝纤维化的发生已被证明是移植物慢性衰竭的重要指标。移植术后晚期移植物衰竭最常见的原因是原发疾病复发、出现新发疾病（AIH或NAFLD）和慢性排斥反应，这些都会导致肝纤维化和肝硬化。移植后HCV复发患者的肝纤维化进展较移植前更快。移植后非酒精性脂肪性肝炎（NASH）复发率也较高，但肝纤维化发生率较低，移植5年和10年后分别有5%和10%的患者发生桥接纤维化或肝硬化。
近几年儿童肝病患者也有所增加，主要是因为NAFLD的发病率较高，这与儿童代谢综合征和肥胖的增加有关。与同龄人相比，儿童代谢综合征和肥胖患NAFLD的死亡率更高，并可能导致其需在年轻时进行移植。胆道闭锁是儿童肝移植最常见的指征。部分儿童慢性肝炎患者肝移植后数年内进展为肝纤维化，部分在之后进展为肝硬化。
目前尚无直接治疗肝纤维化的方法，有待进一步的研究。清除肝病的潜在病原体或可阻止或改善肝纤维化。放血疗法（静脉切开术）和铁螯合剂治疗遗传性血色病可改善肝纤维化程度。特定肝病存在特异性治疗，如直接抗病毒药物治疗可降低HCV进展为肝硬化和HCC的发生率。治疗慢性乙型肝炎的特效药物可逆转肝纤维化和肝硬化。ALD患者停止饮酒可改善预后，防止进展为肝硬化。已有研究证明通过减肥手术或饮食减轻体重可改善NASH的炎症和纤维化程度。
有研究显示，使用新型药物靶点可成功逆转慢性肝病小鼠模型的肝纤维化，目前的疗法主要集中在预防肌成纤维细胞活化。在这些领域开展进一步研究可能会开发出治疗肝纤维化的药物，这将对患者的存活率产生重大影响。
文献索引：Berumen J, Baglieri J, Kisseleva T, et al. Liver fibrosis: Pathophysiology and clinical implications. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2020 Jul 26. doi: 10.1002/wsbm.1499.