ROF乳腺癌专场|HR阳性乳腺癌治疗思考与展望：探索不休，创新不止

近年来，乳腺癌已超越肺癌，成为全球发病率最高的恶性肿瘤，其中中国乳腺癌患者中HR+/HER2-乳腺癌约占60%左右，内分泌治疗为HR阳性乳腺癌患者治疗的基石。宋传贵教授指出，尽管HR阳性早期乳腺癌患者预后较好，且多年辅助内分泌治疗后更多患者得到“治愈”，但仍有部分患者出现复发和远处转移，因此高复发风险患者的早期治疗策略仍待优化。

众所周知，新辅助治疗是最大化乳腺癌患者治愈机会的关键步骤。其中，化疗在乳腺癌新辅助治疗阶段的重要性不言而喻，然而HR阳性肿瘤对化疗的敏感性低于其他亚型，而且化疗毒性高，耐受性差，存在很多局限性。在HR阳性早期乳腺癌的大量研究结果显示，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗具有相似的疗效，可能作为一种替代方案。总的来说，HR阳性乳腺癌新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率较低，且与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的相关性较HER2阳性和三阴性乳腺癌差。Z1031B和IMPACT研究结果显示，Ki67值的降低与更好的无复发生存（RFS）相关。此外，PEPI评分，ESDR评分和PAM50等越来越多的替代终点被用于HR阳性乳腺癌新辅助治疗研究中，但最合适替代终点尚需进一步的探索，目前并无定论。关于新辅助内分泌治疗人群选择，目前国内外指南对于新辅助内分泌治疗的推荐更多基于绝经状态。2022中国乳腺癌新辅助治疗专家共识中写道，绝经后患者通常使用芳香化酶抑制剂（AI）进行新辅助内分泌治疗；绝经前患者除非进入临床研究或有化疗禁忌（可选卵巢功能抑制[OFS]+AI/氟维司群），不应常规进行新辅助内分泌治疗。未来，希望能通过临床特征和分子特征更精准识别可能从新辅助治疗获益的亚组人群。在新辅助内分泌治疗的方案选择上，多项经典研究表明绝经后人群AI的疗效优于他莫昔芬，不同AI间、AI与氟维司群间疗效相似。II期neoMONARCH研究结果显示，阿贝西利联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药新辅助治疗2周的Ki67降低更多，为新辅助内分泌单药联合CDK4/6抑制剂提供新的证据。新一代口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）联合CDK4/6抑制剂新辅助治疗HR阳性早期乳腺癌的研究也正在探索中，coopERA研究为首个在新辅助阶段证实口服SERD Giredestrant疗效优于AI的随机对照II期研究。该研究旨在对比Giredestrant与阿那曲唑分别联合哌柏西利新辅助治疗HR阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究达到其主要研究终点，第2周时Ki67下降Giredestrant组75%较阿那曲唑组67%更显著，达到统计学差异；2022年ASCO会议最终分析中，第2周观察到的Giredestrant优于阿那曲唑的Ki67抑制作用，加用哌柏西利后，至手术时该优势得以维持（Giredestrant+哌柏西利组81% vs 阿那曲唑+哌柏西利组 74%）。此外，第2周Giredestrant组完全细胞周期停滞（CCCA）相较于阿那曲唑组抑制作用更强（20% vs 13%），至手术时，Giredestrant组的CCCA也仍强于阿那曲唑组（24% vs 16%）。结合口服给药的便利性和优异的安全性特征，Giredestrant有望成为HR阳性早期乳腺癌新辅助内分泌治疗药物选择之一。

图1 coopERA研究结果

针对HR阳性早期乳腺癌的辅助分层治疗，宋传贵教授表示，可根据临床病理因素和多基因阵列进行患者复发风险分层，以指导辅助内分泌治疗和化疗决策。对于低危和部分中危（如1-3枚淋巴结转移，且21基因评分25分以下）绝经后患者可以豁免化疗而只进行辅助内分泌治疗。对于中高危患者，则需进一步强化辅助治疗。研究证实，绝经后女性的内分泌治疗延长至7-8年相比5年同时有无浸润性疾病生存期（iDFS）和OS获益。SOFT和TEXT研究联合分析结果提示，绝经前女性在内分泌治疗的基础上联合OFS优于单用他莫昔芬、绝经前/后女性AI±OFS辅助治疗优于他莫昔芬±OFS。此外，更强内分泌治疗药物如新一代口服SERD在辅助治疗中的探索也在进行中（如Giredestrant对比标准内分泌单药辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的LidERA III期研究）。目前，monarchE研究结果已经证实阿贝西利联合标准内分泌治疗与单纯内分泌治疗相比，显著改善高危HR阳性早期乳腺癌的无浸润性疾病生存（iDFS）。对于HR阳性早期乳腺癌来说，临床研究越来越注重筛选真正高危或更高危人群，更精准选择合适的辅助治疗方案。

近十年来，各亚型晚期乳腺癌的新药研发都取得了很多突破性进展。杨谨教授表示，目前HR阳性晚期乳腺癌的治疗热点和进展主要以CDK4/6抑制剂为中心展开，包括OS获益、耐药机制、后续治疗策略等。同时，针对HER2低表达、PIK3CA突变和gBRCA突变人群，也有一系列研究进展。总体而言，随着随访时间的延长，CDK4/6抑制剂的OS获益愈加明显，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。

在CDK4/6抑制剂未来伴侣方面，杨谨教授表示，新型口服SERD是当前的研究热点，目前多个口服SERD类药物正在研发中，如Giredestrant、Camizestrant和Amcenestrant等。其中，Giredestrant是一种新型高效的口服SERD，可完全拮抗雌激素受体（ER）、阻断ER信号通路、并实现ER降解，从而抑制肿瘤细胞增殖。与第一代SERD氟维司群肌内注射相比，Giredestrant口服给药更具有便利性，ER结合率更高（90%），已知低ER结合率和预后更差相关。不仅如此，Giredestrant 30mg口服给药的暴露量是标准剂量氟维司群的6倍及以上。Giredestrant的Ib GO39932研究结果显示，在既往接受过≤2种治疗的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，Giredestrant 30mg单药治疗的临床获益率（CBR）达到54%，中位PFS为7.2个月。而Giredestrant 100mg联合哌柏西利组患者的临床获益率（CBR）达到81%，中位PFS为18.2个月。无论是否存在ESR1突变、既往接受氟维司群治疗或既往接受CDK4/6抑制剂治疗均不影响其疗效，而且Giredestrant联合哌柏西利无临床相关的药物相互作用且安全性良好。此外，相比其他口服SERD，不管是单药还是联合哌柏西利，Giredestrant都有不俗的表现，未来有望成为最佳内分泌治疗药物之一。目前，Giredestrant联合哌柏西利对比AI联合哌柏西利一线治疗HR阳性晚期乳腺癌的III期persevERA研究正在进行中，研究结果令人期待。

图2口服SERDs单药治疗疗效

图3口服SERDs联合哌柏西利疗效

对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的方案选择，尚无标准答案。结合目前的临床实践和研究方向，可考虑的方案包括更换内分泌治疗药物（如新型口服SERD或ARV-471）、CDK4/6抑制剂跨线治疗和选择其他靶向治疗药物（如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、ADC药物、CDK2抑制剂、CDK7抑制剂）等。其中，PI3Kα抑制剂为PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者带来新的希望，有望开启乳腺癌精准靶向治疗新时代。约40%HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，此类患者预后较差，且对内分泌治疗和化疗耐药，未被满足的临床需求巨大。SOLAR-1研究结果证实，Alpelisib联合氟维司群对比氟维司群单药延长PIK3CA突变患者的PFS，从5.7个月延长至11个月。但Alpelisib不良反应发生率较高（≥3级高血糖发生率为36.6%，≥3级皮疹发生率为9.9%）限制了患者对药物的耐受性。约25%患者因AE停药，中位治疗持续时间仅5.5个月。新一代的PI3Kα抑制剂Inavolisib正在研发中，并取得了较好的进展。Inavolisib可选择性抑制PI3Kα，对PI3Kα的选择抑制是其它PI3K亚型的300倍以上。同时，Inavolisib还可特异性降解PI3Kα突变体，实现PI3K通路持续抑制。2021年SABCS公布了Inavolisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌（GO39374研究D组）数据，结果显示，Inavolisib联合氟维司群具有显著的抗肿瘤活性，包括在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中。约26%可测量病灶患者达到部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为48%，PFS达7.1个月。安全性良好是Inavolisib另一大优势。2022年ASCO大会更新了GO39374研究Inavolisib的长期安全性数据。在193例接受安全性评估患者中，其中61例患者治疗时间超过1年。在长期治疗人群（≥1年）中39%接受过CDK4/6抑制剂治疗，中位inavolisib治疗时长达到20.6个月。目前，Inavolisib在晚期一线联合CDK4/6抑制剂的INAVO120研究及CDK4/6抑制剂经治后人群中的INAVO121研究亦在进行中。

图4Inavolisib单药及联合哌柏西利疗效及长期安全性数据

总体而言，对于HR+/HER2-阳性晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为标准治疗方案。Giredestrant等新型口服SERD类药物更高效和安全性更佳的优势使其有望成为最有效的内分泌治疗药物之一以及CDK4/6抑制剂的黄金拍档。对于PIK3CA突变的患者，PI3K抑制剂联合内分泌治疗、CDK4/6抑制剂的三联组合是否可以进一步增加疗效，逆转或延缓耐药值得进一步探索。此外，更多针对内分泌及CDK4/6抑制剂耐药机制的药物仍在研发中，未来口服药物的强强联合值得期待。

每次思维的碰撞，含有大大的能量，为临床医生指引方向。在陈益定教授的主持下，杨谨教授和天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授围绕HR阳性早期乳腺癌新辅助治疗疗效评价终点选择，新型口服SERD及PI3K抑制剂未来在HR阳性乳腺癌的应用前景以及基因检测等话题展开了热烈的讨论。

随着研究的深入和新型药物的研发与应用，HR阳性乳腺癌患者在治疗上有了更多更好的选择。目前，新辅助内分泌治疗在HR阳性绝经后早期乳腺癌患者中代表了一种可行和有效的治疗选择。新一代口服SERD药物Giredestrant显示出了更好的疗效，有望成为新辅助内分泌治疗药物选择之一。辅助分层治疗也取得了诸多进展，包括低危和部分中危患者豁免化疗，中高危患者辅助强化治疗等。在HR阳性晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已然成为标准治疗方案。口服SERD药物及PI3Kα抑制剂开启了探索HR阳性乳腺癌治疗的新征程。未来期望通过更精准的检测，发现更多靶点和药物，为HR阳性乳腺癌患者提供个体化治疗决策，使理想照进现实。

编辑：Max

审校：Max

排版：游士

执行：游士

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