2022-02-03 12:00

Hepatology|重大进展！宋保亮/戚炜/饶燏发现非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗方法

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 与肝脏中高水平的胆固醇和甘油三酯有关，然而，仍然没有批准的药物治疗。胆固醇和甘油三酯的合成由甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 控制，该蛋白在 NASH 患者中被异常激活。

2022年1月31日，武汉大学宋保亮，上海科技大学戚炜及清华大学饶燏共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为”Discovery of a INSIG binding compound that ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by inhibiting SREBP-mediated lipogenesis“的研究论文，该研究确定了一种有效的 SREBP 抑制剂 25-羟基羊毛甾醇 (25-HL)。25-HL 与胰岛素诱导基因 (INSIG) 蛋白结合，刺激 INSIG 和 SCAP 之间的相互作用并将它们保留在内质网中，从而抑制 SREBP 活化并抑制脂肪生成。在 NASH 小鼠模型中，25-HL 降低血清和肝脏中的胆固醇和甘油三酯水平，增加能量消耗以防止肥胖，并提高胰岛素敏感性。25-HL 通过下调脂肪生成基因的表达，显著改善肝脏脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化。此外，25-HL 在 ALMN 饮食治疗的Ldlr-/- 小鼠中表现出减轻 NASH 和动脉粥样硬化的预防和治疗功效，并减少胆固醇晶体的形成和Kupffer细胞的相关冠状结构。值得注意的是，25-HL 比洛伐他汀或奥贝胆酸更能降低血清和肝脏中的脂质含量。25-HL 显示出良好的安全性和药代动力学特征。

总之，该研究提供了概念证明，即通过将 INSIG 靶向降低脂质来抑制 SREBP 激活可能是治疗 NASH 的有希望的策略。该研究表明了 25-HL 在人类 NASH 中的转化潜力，并通过药理学抑制证明了 SREBP 控制的脂肪生成在 NASH 进展中的关键作用。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是从良性肝脂肪变性到恶性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列肝脏疾病，其特征是除脂肪变性外还伴有肝损伤、炎症和纤维化。NASH 可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 。然而，NASH 的发病机制尚不十分清楚，也没有批准的药物来治疗它。

肝脏中异常积累的甘油三酯在 NAFLD 的起始和进展中都发挥着重要作用。此外，最近的研究表明，沉积的胆固醇，尤其是非酯化胆固醇，在促进从简单脂肪变性向 NASH 的转变方面甚至比甘油三酯和脂肪酸更有害。肝细胞中过多的胆固醇和脂肪酸会引发内质网 (ER) 应激，导致线粒体功能障碍，从而导致细胞死亡、炎症和纤维化。胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的合成受到转录因子甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP，包括 SREBP-1a、SREBP-1c 和 SREBP-2) 的严格调节。

前体 SREBP (pSREBP) 是一种 ER 膜蛋白，它与 ER 定位的 SREBP 裂解激活蛋白 (SCAP) 组成性结合。当细胞被剥夺胆固醇时，SCAP 被 COPII 复合物识别并护送 SREBP 到达高尔基体，随后被位点 1 蛋白酶 (S1P) 和位点 2 蛋白酶 (S2P) 切割，最后 N 末端转录因子结构域被释放用于核易位。这种核型 SREBP (nSREBP) 与 SRE 结合并激活靶基因表达。另一方面，当胆固醇在 ER 中积累时，SCAP-SREBP 复合物通过与 INSIG 结合而保留在 ER 中，因此 SREBP 的激活被阻断。

INSIG 是一种 ER 锚定蛋白，通过在 ER 中保留 SCAP-SREBP 复合物，在 SREBP 加工的反馈调节中发挥核心作用。哺乳动物中有两种 INSIG 蛋白：INSIG-1 和 INSIG-2。两个 INSIG 均由六个跨膜螺旋组成，这些螺旋大多嵌入 ER 膜中，它们同样调节 SREBP 加工。除胆固醇外，25-羟基胆固醇 (25-HC) 是一种更有效的 SREBP 通路抑制剂。与胆固醇同SCAP 的结合不同，最近的结构研究表明，25-HC 直接与 INSIG 或 INSIG-SCAP 界面结合并诱导 SCAP-INSIG 相互作用。

文章模式图（图源自Hepatology ）

先前的研究表明，脂肪生成率、脂肪生成基因的表达水平及其主要调节因子 SREBP-2 在肝脂肪变性和 NASH 患者中均显著增加。同时，NASH 患者的 SREBP-2 和胆固醇合成水平高于单纯性脂肪变性患者。在 NAFLD 小鼠模型中观察到类似的脂肪生成增加和激活的 SREBP-1c 现象。已经证明，ER 应激诱导的 SREBP 异常激活会驱动脂肪生成和 NASH。相反，肝 Scap 的基因敲除会降低肝脏和血液中的脂质水平。因此，通过抑制 SREBP 通路抑制脂肪生成可能是治疗肝脂肪变性和 NASH 的有效策略。

在该研究中，确定了一种有效且特异性的 SREBP 途径抑制剂 25-羟基羊毛甾醇 (25-HL)，但不会激活肝 X 受体 (LXR)。此外，该研究阐明了直接靶向 INSIGs 以阻断 SREBP 加工的 25-HL 的机制，并评估其在小鼠模型中治疗 NASH 的预防和治疗效果。

该研究确定了一种有效的 SREBP 抑制剂 25-羟基羊毛甾醇 (25-HL)。25-HL 与胰岛素诱导基因 (INSIG) 蛋白结合，刺激 INSIG 和 SCAP 之间的相互作用并将它们保留在内质网中，从而抑制 SREBP 活化并抑制脂肪生成。在 NASH 小鼠模型中，25-HL 降低血清和肝脏中的胆固醇和甘油三酯水平，增加能量消耗以防止肥胖，并提高胰岛素敏感性。25-HL 通过下调脂肪生成基因的表达，显著改善肝脏脂肪变性、炎症、气球样变和纤维化。此外，25-HL 在 ALMN 饮食治疗的Ldlr-/- 小鼠中表现出减轻 NASH 和动脉粥样硬化的预防和治疗功效，并减少胆固醇晶体的形成和Kupffer细胞的相关冠状结构。值得注意的是，25-HL 比洛伐他汀或奥贝胆酸更能降低血清和肝脏中的脂质含量。25-HL 显示出良好的安全性和药代动力学特征。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32381

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