Nature：揭示CAR-T细胞可在人体内持续存在至少10年，并实现白血病持续缓解
2010年夏天，Bill Ludwig和Doug Olson正在与一种叫做慢性淋巴细胞白血病（CLL）的凶恶血癌作斗争。他们都接受了许多治疗，由于剩下的治疗选择越来越少，他们自愿成为美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院正在进行的一项实验性疗法临床试验的首批参与者。该疗法将根除他们的晚期白血病，成为全球的头条新闻，并开创一个高度个性化的医学新时代。
在这种称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的实验性疗法中，经过基因改造的靶向肿瘤细胞的T细胞是用每名患者自己的T细胞为他们制作的活体药物。如今，在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员发表了对这两名患者的分析，解释了CAR-T细胞疗法记录到目前为止对CLL的最长持续时间，并显示CAR-T细胞在输注到患者体内后至少十年仍可检测到，这两名患者的病情持续缓解。相关研究结果于2022年2月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells”。
论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学教授J.Joseph Melenhorst博士说，“这种长期缓解是了不起的，见证患者无癌生活证明了这种有效对抗癌细胞的‘活体药物’的巨大效力。目睹我们的患者对这种创新的细胞疗法反应良好，我们所有的努力都是值得的。能够让他们有更多的时间生活，并与亲人一起度过。”
CLL是宾夕法尼亚大学研究和使用CAR-T细胞的第一种癌症，也是成人最常见的白血病类型。虽然该疾病的治疗已经有所改善，但用标准方法仍然无法治愈。最终，患者会对大多数疗法产生抗药性，许多人仍然死于这种疾病。
基于T细胞受体测序数据，分析患者1、2体内的CAR-T细胞克隆进化。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04390-6。
Olson在1996年被诊断为CLL，Ludwig在2000年被诊断为CLL。到2010年，他们的癌症已经发生突变，对标准疗法不再有反应。但作为接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者先驱，这两人都在那一年实现了完全缓解。作为一位前科学家，Olson已经开始了长跑，并完成了六次半程马拉松。他还为白血病与淋巴瘤协会（Leukemia and Lymphoma Society）筹款并帮助新诊断的患者。Ludwig是一名退休的狱警，在治疗后，他与妻子驾驶房车周游美国全国，与家人一起庆祝重大事件，从度假到孙儿的出生。2021年初，他因COVID-19的并发症而死亡。
虽然在复发的难治性B细胞恶性肿瘤中，用CD19特异性CAR-T细胞实现了持久缓解，但在此之前，人们对输注的CAR-T细胞的长期潜力和稳定性知之甚少。在他们的最新分析中，这些作者观察到CAR-T细胞随着时间的推移而演变，高度活化的CD4+细胞群体在这两名患者中出现并成为主导。这些数据表明这两名患者体内的CAR-T细胞治疗反应有两个不同的阶段：初始阶段由杀伤性T细胞主导，而长期缓解阶段则由CD4+T细胞控制。在随后的几年里，这些CD4+T细胞继续表现出杀伤肿瘤细胞的特性和持续增殖，这是CAR-T细胞抗癌功效的一个标志：它在体内具有强大的生存并茁壮成长的能力。
CD4蛋白是由CD4基因编码的。CD4+辅助性T细胞是白细胞，是免疫系统的重要组成部分。在其中的一名患者中，CD4+T细胞在第1.4年时占CAR-T细胞的97.5%，然后从第3.4年到输注后的最新时间点（9.3年）占99.6%以上。在第二名患者中，CD4+T细胞在输液7.2年后占CAR-T细胞的97.6%。这一令人惊讶的CD4+T细胞占优势的发现使得人们重新思考CD4+T细胞可能主要负责区分辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的可能性。
论文共同作者、宾夕法尼亚大学细胞治疗与移植主任David L. Porter博士说，“CAR-T细胞疗法对特定的白血病和淋巴瘤极为有效，我们期待在这些癌症中继续努力，同时也关注它们对实体瘤的影响，实体瘤领域的研究将在未来几年看到更多进展。我们经常说，我们从每一名用这种疗法治疗的患者身上学到了一些东西，特别是Ludwig和Olson，他们给了我们这么多的线索，使我们专注于下一代的个性化疗法。”
论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学教授、帕克癌症免疫疗法研究所主任Carl H. June博士说，“宾夕法尼亚大学已经开始在更多的血癌中测试下一代T细胞，包括淋巴瘤，并针对具有挑战性的实体瘤。大量的深度学习研究将微调癌症患者使用CAR-T细胞治疗的方式，我们期待下一阶段的研究和改进，包括如何最好地使用这种方法来针对其他癌症和疾病。”
参考资料：
J. Joseph Melenhorst et al.Decade-long leukemia remissions with persistence of CD4+ CAR T-cells. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04390-6.