内镜下单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤1例分析
中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
作者:党旖旎,张红杰,马晶晶
作者单位:南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院消化内科
基金项目:黎介寿肠道屏障研究专项基金项目(Z-2017-24-2026)
关键词:单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤;小肠溃疡;小肠绒毛萎缩
Keywords: monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma; small bowel ulcers; small bowel
单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, MEITL)起源于肠道上皮内T淋巴细胞的恶性肿瘤。此病在临床上较为少见,发病率低于0.1/10万,占肠道淋巴瘤的5%以下,内镜下典型表现为多发深大溃疡,可呈穿透性改变,而轻微病变的MEITL诊断更加困难。现将我院收治的1例以腹泻为首发症状,内镜下表现为轻微病变的MEITL患者的诊治过程做一总结、讨论。
患者女,67岁,因“腹泻9月余”入院。该患者2020年7月起无明显诱因下出现腹泻,4~5次/天,为水样便,未见黏液、脓血,无黑便,不伴腹痛腹胀,无畏寒发热。8月就诊于当地医院,完善肠镜检查提示:结肠息肉,并行肠EMR治疗,术后腹泻症状未见改善。10月腹泻症状加重,约10余次/天,最多可达20~30次/天,性质同前。再次至当地医院就诊,完善小肠CT(平扫+增强):未见明显异常。遂予蒙脱石散、益生菌、黄连素、复方谷氨酰胺、中药方剂等治疗,症状无改善。至入院时,患者腹泻已持续9月余,体重下降约20余斤。
患者既往高血压病史10年,2型糖尿病2年,脑梗塞病史5年余,未遗留明显后遗症。否认其它慢性病史、传染病史,否认其他手术外伤史,无输血史,否认食物及药物过敏史。入院时体格检查:T 36.7℃,P 84次/min,R 18次/min,Bp 130/78 mmHg,神志清楚,身高164 cm,体重51 kg,BMI 18.9 kg/m2,无双下肢水肿。心肺查体阴性。腹部查体:腹软,无压痛、反跳痛,无肌紧张。未及肝脾肿大。肠鸣音活跃,8~10次/min。神经系统查体:生理反射正常,肌力肌张力正常,病理征阴性。
入院后常规检查:大便隐血试验阳性;粪便钙卫蛋白193.52 μg/g;生化:总蛋白40.2 g/L,白蛋白23.8 g/L,球蛋白16.4 g/L;血常规、尿常规、凝血功能、输八未见明显异常。肿瘤及免疫相关指标:免疫五项:IgG 5.32 g/L,IgM 0.211 g/L;血清KAP轻链4.01 g/L,LAM轻链1.81 g/L,尿KAP 29.0 mg/L;肿瘤标志物、风湿三项、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳未见异常;抗核抗体、抗ENA抗体、抗心磷脂抗体、抗中心粒细胞胞浆抗体、慢性炎症性肠病抗体均阴性。感染相关指标:PCT 0.064 ng/mL,血清EBV-DNA 7.72×103copies/mL,粪便艰难梭菌阳性;T-SPOT阳性,结核抗体阴性,CRP正常,CMV、粪便细菌/真菌涂片及培养阴性。甲状腺功能FT3 3.07 pmol/L,VitB12 81 pmol/L,BNP、心肌标志物未见异常。
经口双气囊小肠镜检查见十二指肠及空肠绒毛明显萎缩,呈扇贝样改变,十二指肠水平部见一不规则溃疡,局部管腔环形狭窄(见图1a-c)。经肛双气囊小肠镜提示回肠绒毛萎缩,弥漫性淋巴管扩张(见图1d-f)。
PET/CT检查:腹、盆腔内肠管(包括小肠及结直肠)弥漫性FDG代谢增高,部分病灶肠壁增厚,考虑肠道恶性病变可能(见图2)。
小肠活检病理(十二指肠、空肠)绒毛萎缩,隐窝增生,隐窝和表面上皮内淋巴细胞增多;肿瘤细胞形态单一,核小‐中等大,核圆形,深染,胞质淡染,呈亲上皮表现(见图3);特殊染色:PAS(-),刚果红(-);抗酸染色镜下见个别抗酸染色阳性杆状物。T细胞受体基因重排克隆(+),免疫球蛋白重链/轻链基因重排克隆(-)。(十二指肠、空肠)免疫组化:CD3(+),CD4(零星+),CD5(零星+),CD8(+),CD56(灶+),TIA-1(+),Granzyme B(灶+),CD79(+)(见图4)。
骨髓活检未见异形淋巴细胞,骨髓流式细胞术、TCR重排、染色体分析均未见异常,可除外外周淋巴瘤。确定诊断为:单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤。后续转入血液科进一步治疗,目前已完成第二周期CHOP方案,具体:氢化泼尼松45 mg d1-5+环磷酰胺0.8 g+表柔比星80 mg+长春地辛3 mg,仍在密切随访之中。
肠道淋巴瘤种类繁多,表现多样,临床上诊断有一定难度。本病例呈现慢性病程,进行性加重,临床症状以腹泻为主,伴明显的低蛋白血症和机会性感染,因此诊断上考虑围绕自身免疫性肠炎、乳糜泻、淋巴瘤、小肠克罗恩病、感染性腹泻进行鉴别诊断。进一步通过小肠镜检查,发现了小肠溃疡、小肠绒毛萎缩、淋巴管扩张的内镜下表现,遂进一步结合小肠溃疡的病因着手讨论。
近年来随着小肠镜技术的发展,小肠溃疡发现率显著提高。小肠溃疡[1]可见于多种疾病,包括克罗恩病、非甾体抗炎药(NSAID)相关肠炎、非特异性多发性小肠溃疡病(chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene, CAES)、隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis, CMUSE)、淋巴瘤、免疫相关(血管炎、原发性系统性淀粉样变性、系统性红斑狼疮等)、乳糜泻等等。本例患者小肠内镜表现特殊,PET/CT提示肠道弥漫性FDG代谢升高,恶性病变可能,小肠组织活检提示淋巴组织高度增生、TCR(+),最终通过免疫组化,明确诊断为单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤。
MEITL[2,3]是较为罕见的外周T细胞淋巴瘤,《2016年WHO淋巴造血系统指南》将其独立划分出来,多发亚裔地区,好发于男性,男女比例2.25:1,中位年龄58岁。主要症状为腹痛、腹泻、发热、体重下降,多数病例在确诊时,可观察到典型的肠道病变,内镜下表现为多发深大溃疡,可呈穿透性改变,影像学上则表现为肠壁增厚,肠管僵硬。王亚楠等人总结了2012至2016年在北京协和医院诊治的6例内镜下轻微病变的MEITL的特点[4]。临床表现上均以腹泻为首发症状,伴体重下降;小肠CT成像可见肠道病变连续,对称性肠腔增厚、黏膜面异常强化,淋巴结肿大;内镜下小肠受累病例可表现为小肠绒毛缩短、白色淋巴管扩张、马赛克征以及不规则浅溃疡,均无显著;病理上病变区域可见形态单一、小至中等大小的肿瘤细胞,伴隐窝上皮浸润,邻近黏膜可见绒毛萎缩、隐窝增生和上皮内淋巴细胞增多;免疫表型:CD3、CD8,CD56、Granzyme B、TIA-1、TCR基因重排可见阳性。回顾本病例,其临床症状、影像、内镜表现均符合镜下轻微病变的MEITL的特点,而这一类病例,缺乏特征性的表现,为诊断带来了难度和挑战。
目前MEITL治疗尚无统一标准,单纯化疗更为常用,使用最广泛的是CHOP方案,但总体预后不佳。最新研究通过全基因组测序[5]揭示了MEITL治疗的潜在靶点,该研究发现:在MEITL病例中共有338个非盲蛋白编码突变,未检测到微卫星不稳定性和超突变;在CREBBP、STAT5B、SETD2、GNAI2、JAK3和AXSL3中检测到重复突变;根据测序结果,研究人员已成功构建了PDX肿瘤模型,该模型可保留已知的驱动突变,包括STAT5B、JAK3、SETD2、DUSP14和CREBBP,相信在此基础上的进一步研究,将有助于进一步明确疾病的机制并研发靶向药物。
参考文献
[1]KEUCHEL M, KURNIAWAN N, BALTES P. Small bowel ulcers: when is it not inflammatory bowel disease ?[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2019,35(3): 213-222.
[2]SOARDO G, CASTALDO V, DONNINI D, et al. Monomorphic Epitheliotropic Intestinal T Cell Lymphoma of the Appendix: a Case Report and Review of Literature[J]. J Gastrointest Cancer, 2020,51(2):688-694.
[3]HASHIMOTO R, MATSUDA T. Gastrointestinal: Endoscopic findings of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2019,34(2): 311.
[4]王亚楠, 李骥, 倪岳晖, 等. 内镜下轻微病变的单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤的临床特点[J]. 中华内科杂志, 2018,57(2): 112-117.
[5]HUANG D, LIM J Q, CHEAH D, et al. Whole-genome sequencing reveals potent therapeutic strategy for monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma[J]. Blood Adv, 2020,4(19): 4769-4774.
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