调肠控脑——精神疾病诊治的新思路

朱峰：癌症、神经退行性疾病、精神疾病等人类复杂疾病的发病过程漫长且机制复杂。过去20多年，学界探索这类疾病的一个重要经验就是全世界携手，组建“大兵团”，实现“歼灭战”。从人类基因组计划开始，集中一个国家、一个地区，甚至全球的力量，发起的类似研究计划越来越多，比如美国的“癌症登月计划”和欧盟的“神经退行性疾病联合研究计划”。我们加入的PGC，则是一个联合全球精神疾病研究专家集中攻关的全球研究联盟。

近年来，随着高通量检测技术，如测序和质谱分析的快速发展，使我们对疾病机制的研究从传统单个分子和通路这种盲人摸象式的研究方法，进展为基于多组学分析的整合和系统研究范式，这也是未来在精神疾病领域实现精准医学的基础。简单来说，现在我们是千人用一药，未来会进展为千人用十药、百药，甚至一人一药，即个体化医疗。

像精神分裂症这种复杂疾病，不同患者尽管临床表现相似，但在病因和病理机制上却是高度异质性的。在不同个体之间既有相似的发病环节，又有个体化的发病环节。系统全面地认识疾病的共性和个性问题，就需要大样本研究，需要基于全球患者抽样，才能全面描绘疾病发生的分子和细胞全景图像。这是我们参与PGC的初衷。事实证明，当把全球样本汇聚到一起后，之前在单一人群中无法发现的许多疾病风险基因被识别了。

朱峰：加入国际研究团队一起研究，能够让我们跟上国际一流的研究趋势。但同时，我们也需要开拓和推进自己独特的研究方向。因此，2013年博士毕业后，我用两年多时间将当时国内外精神分裂症的研究方向进行了细致梳理。我发现从表观遗传、脑功能影像、单细胞测序，到干细胞分化的类脑器官等，精神分裂症的研究方向五花八门，看起来都很有研究前景。

当时，肠脑轴还是一个很新的概念，很多同行对肠道菌群影响大脑的证据不以为然。同时，PGC对精神分裂症基因组研究的样本量已经达到数万人，但是找到的遗传位点仅能解释30%的疾病风险。对此，我们猜测作为人体第二套基因组的肠道菌群基因组，在精神分裂症发病中的作用未被重视。再加上对《自然》《科学》《细胞》《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《美国医学杂志》这6本期刊上关于精神分裂症研究论文的梳理，我与马现仓教授反复讨论，最终，我们将肠道菌群、肠脑轴与精神分裂症的关联作为团队研究的主要方向。

确定了研究方向后，团队启动了全球首个精神分裂症患者肠道菌群的宏基因组研究。经过3年攻关，团队首次绘制出该疾病的菌种级宏基因组图谱，找到了20多个精神分裂症的风险肠道菌种和许多有神经调控作用的人肠道原籍菌株。相关成果分别发表在《自然通讯》和《分子精神病学》上。

朱峰：2017年，当看到从精神分裂症患者肠道分离的一株菌株能够诱导小鼠出现明显行为紊乱的数据后，我们就意识到，通过干预肠道菌群来治疗精神疾病是有希望的。免疫系统是肠道菌群调节机体的一个重要方面。考虑到精神分裂症患者存在系统免疫紊乱，我们团队围绕肠道菌群紊乱和精神分裂症患者免疫异常之间的因果关系展开研究。

2021年11月，团队关于精神分裂症肠道—免疫—脑轴机制的研究成果发表在国际精神疾病领域知名期刊《分子精神病学》杂志上。这项研究描绘了精神分裂症患者免疫功能受损的分子和细胞基础，并提出先天免疫缺陷和肠道屏障受损可导致肠道细菌易位，进而促进先天免疫反应钝化。这些发现给精神分裂症患者的免疫和大脑异常的病理机制提供了全新解释，为从肠道入手开发治疗精神分裂症的活菌药物提供了多个潜在靶点。

既然肠道菌群能够影响精神疾病的发生发展，那么从人体共生菌这座宝库中寻找良药一定是可行的。目前，我们团队建成了全球规模靠前的精神疾病肠脑轴生物样本库（粪便、血清、外周血单个核细胞）和数据库（功能磁共振数据、宏基因组数据、全基因组分型数据、单细胞转录组数据、免疫细胞转录组数据和临床表型数据），累计样本和数据20余万份。利用机器学习方法，团队建立了基于肠道菌群和血清代谢物的精神疾病和相关表型的预测方法，对精神分裂症和抑郁症的诊断准确度大于99.4%。

更为重要的是，依托这个生物样本库，我们建立了人体共生菌菌株库，目前已入库7000余个菌株，其中包括多个对焦虑、抑郁、系统炎症和神经炎症具有显著改善作用的菌株。这些是我们未来开发活体生物药的重要依托。活体生物药是具有治疗作用的口服活菌，包含单个菌株或多个菌株组合。在菌群的基础研究上，我们和国外同行齐头并进，但在活体生物药研发上，我们已落后好几年。所以，发展精神疾病新一代活体生物药，是我们团队下一阶段的奋斗目标。