甘油三酯或为心血管风险的“警示灯”！重视甘油三酯，开辟ASCVD风险管理的新思路！
*仅供医学专业人士参考
富含甘油三酯（TG）脂蛋白（TRLs）在促进动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）发生发展中的作用，是近年来ASCVD治疗领域的研究热点。研究显示，即使通过降胆固醇药物将LDL-C降到极低水平，仍有较高的残余心血管病和死亡风险，同时大量的流行病学、基因遗传学和临床研究证据发现，TG水平的升高与残余风险间存在因果相关性。
目前正在开发几种可能有效降低TG水平的新疗法。这些发展迅猛的新疗法中，部分是基于研究观察到脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的罕见功能缺失突变，与较高的血浆TG水平和较高的心血管疾病风险有关。此外，编码LPL天然抑制剂的APOC-III、ANGPTL3和ANGPTL4基因的罕见功能缺失突变，与降低TG水平和相应降低心血管疾病风险有关。然而，通过靶向LPL途径降低血浆TG水平是否会降低心血管事件的风险尚不清楚。
在血浆中，TG和胆固醇都由含有载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白颗粒携带。所有含载ApoB的脂蛋白（包括富含TG的脂蛋白颗粒和低密度脂蛋白颗粒）都有一个ApoB分子。通过比较降低TG水平与降低LDL-C水平的临床获益，来估计它们在载脂蛋白B每单位变化中的效果。
JAMA杂志发表的一篇孟德尔随机研究，比较了降低TG的LPL变体和降低LDL-C的LDLR 变体与每单位ApoB差异的心血管疾病风险的关联，以推断降低血浆TG水平与降低LDL-C水平相比的潜在临床获益。这项研究对比了由基因缺陷模拟降LDL-C治疗效果和降TG治疗效果，尽管两者在降LDL-C水平和降TG水平上差异巨大，但在单位ApoB脂蛋白降低相关的冠心病风险减少中价值相当[1]。
孟德尔随机分析中，LPL和LDL受体基因（LDLR）遗传评分与TG、LDL-C以及每10 mg/dL ApoB含脂蛋白的冠心病（CHD）风险之间的关联
几十年来，一直认为TG是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一个潜在风险因素。
血浆TG主要存在于乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）核心中，二者统称为富含TG脂蛋白（TRLs）。载脂蛋白（apo）B是TRL的主要结构蛋白，以apoB100（在肝脏制造）或截断形式apoB48（在肠道制造）存在。这些异构体而不是脂蛋白的大小或密度，最能定义TRL的类别。
TRLs主要通过脂蛋白酯酶（LPL）的作用，逐渐水解去除大量TG、磷脂和载脂蛋白C，并经胆固醇酯转移蛋白（CETP）作用，摄取胆固醇酯与载脂蛋白E，形成比其新生颗粒体积更小更致密，但富含载脂蛋白E与胆固醇（酯）的CM残粒与VLDL残粒，即脂蛋白残粒（RLP）。RLP易于被巨噬细胞吞噬，引起胆固醇酯的蓄积，转变为泡沫细胞，导致AS的形成。在TRL的TG和脂肪酸水解过程中，apoB始终存在于TRL中。由于每个颗粒有一个apoB分子，因此apoB浓度是对颗粒数量的一种测量。
含有apoB100和apoB48的残粒光谱随血浆TG水平变化。在最佳TG水平时（1.2 mmol/L或100 mg/dL），有效的脂肪分解导致残粒脂蛋白的有限积累，主要是在小的VLDL和IDL范围。在较高的TG水平（如3.0 mmol/L或260 mg/dL），分泌增加或/和TG及脂肪酸水解受损可导致乳糜微粒和VLDL残粒的大量积累。
当空腹TG水平高于1.2mmol/L（100mg/dL），TRLs及其残粒脂蛋白开始在血液中积累。一旦空腹TG水平高于1.7mmol/L（150mg/dL），则意味着心血管风险的增加。随着TG浓度从“边缘升高“递增到”中度升高“、”重度升高”甚至”极度升高”，这些残粒脂蛋白颗粒变得更加丰富。
在HTG中，VLDL和乳糜微粒过度产生和低效脂解导致TRL残粒形成增加。TRL残粒有助于动脉粥样硬化病变的发生进展。残粒滞留在内皮组织中后，带来炎症、胆固醇沉积和泡沫细胞的形成，从而促进斑块形成。
目前，尚无明确的证据表明TRL的哪些特征会引起心血管风险，还需要进一步研究来确定ASCVD风险的最佳指标[2]。
富含TG的残粒脂蛋白的形成及其在动脉粥样硬化中的作用
血脂异常是心血管疾病的主要风险因素之一。许多研究已经证明，不论是否有心血管基础病，他汀类药物能通过降低LDL-C对预防冠状动脉疾病事件风险产生有益影响。自他汀类药物问世以来，心血管（CV）事件结局有了明显改善，但通过强化他汀类药物治疗达到了LDL-C的目标后，仍有高达40%的他汀类药物治疗的患者会遭受危及生命的CV事件影响，这也就是大家熟知的“残余风险“。针对LDL-C、TG、TRL和Lp（a）的疗法，可以减少残余胆固醇风险。
PPARα
TG的水平与TRL和残余胆固醇的数量明显相关，与CVD风险密切相关。临床上，通过降低TG或TRL干预策略已用于降低CVD事件风险。全球范围内，人们已经意识到需要通过调节TG、TRL-C或Lp（a）等非LDL-C来进一步降低有残余CV风险的患者的CV事件风险。
PPARα是核受体家族的配体依赖的转录因子，通过调控特殊靶基因的表达来影响脂代谢。在空腹和进食状态下PPARα可活化，参与脂代谢，非诺贝特是通过干预PPARα发挥作用的代表药物。
但是，关于非诺贝特的两项研究【FIELD研究（非诺贝特干预和降低糖尿病事件）、ACCORD研究（控制糖尿病心血管风险行动）】均未能提供非诺贝特改善T2DM合并高TG患者心血管预后的证据，而且回顾性分析发现，对于这两项研究中纳入的高TG患者【包括高TG亚组和混合型血脂异常亚组（高TG，低HDL-C）】，非诺贝特干预均未显示出心血管获益。
培马贝特是一种高选择性的PPARα调节剂，可以通过降低糖尿病患者的TG水平来降低心血管不良事件。目前正在进行中PROMINENT研究，将进一步探索培马贝特对心血管高危糖尿病患者的心血管结局的影响。
ω-3脂肪酸
多项评估ω-3脂肪酸补充剂效果的临床研究显示，采用不同方案与剂量的ω-3脂肪酸补充剂干预，对患者心血管结果影响的结果相互矛盾。
JELIS试验是第一个评价ω-3脂肪酸的大规模临床试验，这项日本二十碳五烯酸（EPA）脂质干预研究采用了1800 mg/d的EPA治疗措施，结果显示复合CV终点下降了19%，但该试验的结果因研究设计为开放标签而备受争议。后续的多项随机对照研究（RCTs）中（如ORIGIN研究、ASCEND研究、VITAL研究），治疗组均采用了低剂量的EPA+DHA（二十二碳六烯酸），均未能证明在主要终点方面的获益。这与JELIS试验的研究结果相互矛盾。
近期的REDUCE-IT研究发现了高剂量（4g/d）EPA干预与CV获益的证据。该研究共纳入8179名CV高风险患者，其中71%是明确的CVD二级预防患者，29%是一级预防患者，T2DM患者的比例达58%。入组患者的基线血脂水平中，LDL-C水平均达到他汀治疗后的达标水平（平均值：75 mg/dL），TG水平中等偏高（平均值，216.0 mg/dL）。EPA组和安慰剂组分别有17.2%和22%达到主要终点，而EPA组事件风险下降25%。值得注意的是，无论最初的TG或LDL-C水平如何，也无论是否适用他汀类药物，这种获益都是一致的。最近公布的REDUCE-IT事后分析表明，这种心血管获益可能并非来源于TG水平的降低，而是来源于服用ω-3脂肪酸后EPA水平的升高。
因此，REDUCE-IT试验的成功也带来了思考：为什么EPA可以带来心血管获益，但EPA+DHA不行？
STRENGTH试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在高TG低HDL-C水平的高危患者中在他汀基础上加用4g/d ω-3脂肪酸(EPANOVA，EPA和DHA浓度75% )。该试验有望为两个重要问题提供启示：低剂量与高剂量，EPA与EPA+DHA组合。不幸的是，该试验于2020年1月因无效终止。该研究结果提示，CV获益可能源于EPA而不是DHA。实验室研究表明，EPA与DHA不同。EPA不会升高LDL-C水平，反而能够降低hsCRP水平、增强内皮功能、抑制apoB颗粒的氧化，并对膜的稳定性和胆固醇组织有影响，包括晶体的形成。EVAPORATE研究评估了他汀类药物治疗的TG水平升高的患者，4g EPA治疗与安慰剂相比，在9~18个月内对斑块进展的影响（通过连续CT血管造影评估斑块）。结果显示，与安慰剂相比，每天一次用4g EPA治疗可明显减少多种斑块成分的斑块数量，包括低衰减斑块。
ApoC-III
ApoC-III即载脂蛋白C-III，是一种主要由肝脏合成的糖蛋白，对TRL代谢具有关键调节作用。APOC-III通过抑制LPL活性和肝脏TRL摄取来调节TG水平。同时，ApoC-III与炎症通路、ApoA5、脂蛋白(a)等致动脉粥样硬化脂蛋白相关，针对APOC-III的反义核苷酸（ASO）疗法可明显降低严重高TG血症患者的血浆TG水平，目前已取得很有前景的疗效结果。
一项针对APOC-III的ASO药物volanesorsen的早期研究发现，在66名患有家族性乳糜微粒血症患者中，61%接受volanesorsen的患者出现了注射部位反应，可能是由高剂量和短间隔引起。
由于APOC-III主要在肝脏中合成，GalNAc使药物能够以较低的剂量输送。对于已确诊/高危的CV患者，GalNAc结合的volanesorsen以较低的剂量和较长的间隔时间给药，可有效地降低TG水平，且没有明显增加注射部位的副作用。这些数据提供了APOC-III和TG代谢之间因果关系的证据。但减少APOC-III/TG是否能带来更好的心血管获益，还有待进一步探索。
ANGPTLs
ANGPLT3和ANGPLT4是CVD治疗领域极具前景的靶点。
ANGPTLs具有抑制LPL活性的作用，而LPL能够介导TRLs中TG的脂肪分解。如ANGPTLs出现功能障碍，可能引起更高的TG水平，从而导致更高的CVD风险。值得关注的是，在ANGPTL3和ANGPTL4功能缺失突变的杂合子携带者中，CAD发病率分别降低了34%和19%。ANGPTL3抑制药物，包括ANGPTL3单克隆抗体evinacumab和ANGPTL3反义寡核苷酸，具有与基因缺陷个体类似的降低TG、LDL-C和VLDL-C水平的功能，且安全性良好。在接受最大剂量降脂治疗的同型FH患者中，与安慰剂组的少量增加相比，evinacumab组的LDL-C基线水平治疗24周时降低了49%。
ANGPTL4的靶向药物也可能是减少CVD极具希望的备选药物，与非携带者相比，ANGPTL4的失活突变导致了较低的TG水平和CAD风险[3]。
以降低TG或富含TG的脂蛋白为目标的临床试验摘要
对于ASCVD高风险人群，在实现LDL-C达标后，若要进一步降低ASCVD风险，必须重视对其他指标的管理，TG是非常重要的一个靶点。
大量临床证据支持TG与心血管病发生风险相关，TRLs致动脉粥样硬化的机制也在不断探索中。ω-3脂肪酸的研究证据虽然仍存争议，但为TG管理的心血管获益提供了方向，同时新的治疗靶点ApoC-III和ANGPTL-3等药物正在研发中，这些药物研究有望进一步验证TG降低对改善心血管病结局的有效性。
来源：
[1]Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease.JAMA. 2019 Jan 29;321(4):364-373. doi: 10.1001/jama.2018.20045.
[2]Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J. 2021 Dec 14;42(47):4791-4806. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551.
[3]New Trends in Dyslipidemia Treatment.Circ J. 2021 May 25;85(6):759-768. doi: 10.1253/circj.CJ-20-1037.