精神分裂症四种维持期用药方案的疗效比较——柳叶刀子刊网络meta分析|研究速递
医脉通导读
本项研究是迄今为止规模最大的、比较维持期不同用药方案预防病情稳定精神分裂症患者复发的疗效的meta分析，共纳入98项随机对照研究、13 988名患者，并首次使用网络meta分析同时对四种用药方案进行了比较。
分析显示，维持期继续使用标准剂量、减量、换药预防复发的疗效均显著优于停药；标准剂量与换药预防复发的疗效无显著差异，两者均显著优于减量；不同治疗方案的耐受性无显著差异。详见下文。
指南应鼓励临床医师克服一种常见的误区，即过度依赖急性期用药，「急性期用什么，维持期就用什么」，即便患者面临着长期副作用。此外，减量或许仅适用于那些「不减量就很可能停药」的高危患者，作为这些患者的二线治疗。
精神分裂症是一类严重的慢性复发性精神障碍。主流指南建议，病情稳定的精神分裂症患者应接受抗精神病药维持治疗，以预防复发。然而，维持治疗具体应如何操作，尤其是继续使用标准剂量、减量、换用其他抗精神病药、停药孰优孰劣，各路指南并未给出明确而一致的建议。
在这一背景下，意大利维罗纳大学Giovanni Ostuzzi及其合作者开展了一项系统综述及网络meta分析，对上述四种维持期用药方案预防精神分裂症谱系障碍复发的疗效的相对优劣进行了探讨，为临床决策提供了颇具指导意义的信息。本项研究6月23日在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 27.083 ）。
研究者全面检索了主流数据库及线上研究注册中心收录的发表及未发表的相关研究，目标为针对病情稳定的精神分裂症谱系障碍患者比较不同用药方案预防复发疗效的随机对照研究，而样本量＜25、随机化前洗脱期＞4周、随访＜6周或针对难治性患者的研究被排除。接受比较的四种维持期用药方案分别为：
【标准剂量】沿用原抗精神病药，并使用急性期治疗的推荐标准剂量
【减量】沿用原抗精神病药，但减量至低于标准剂量
【换药】换用另一种抗精神病药
【停药】停用抗精神病药，换用安慰剂
本次分析的主要转归指标为预防复发的有效性，即研究结束时复发的患者数；如缺乏相关数据，则采用量表评分确定（如，PANSS总分升高≥25%; BPRS总分升高≥30%; CGI-S评分升高≥2分）。研究者猜测，前三种治疗方案，即标准剂量、减量、换药均显著优于停药，而继续使用标准剂量显著优于减量和换药。
98项研究被纳入meta分析，共13 988名患者，女性平均比例为38%（四分位距[IQR] 29-50），总体平均年龄38.8岁（中位数39.3, IQR 35.0-43.9）。89.8%的研究在高收入及中高收入国家开展。
图1 森林图：A. 标准剂量、换药、减量相比于停药的复发风险；B. 标准剂量、换药、停药相比于减量的复发风险
研究得到了以下三个核心发现，与研究者的猜测既有重叠也有冲突：
一、标准剂量、减量、换药预防复发的疗效均显著优于停药。
标准剂量治疗的复发风险较停药低63%（RR 0.37, 95% CI 0.32-0.43; 需治数[NNT] 3.17, 95% CI 2.94-3.51），减量的这一风险较停药低32%（RR 0.68, 0.51-0.90; NNT 6.25, 4.08-20.00），换药的这一风险较停药低56%（RR 0.44, 0.37-0.53; NNT 3.57, 3.17-4.25）。
二、标准剂量与换药预防复发的疗效无显著差异，两者均显著优于减量。
与研究者的猜测不一致，标准剂量预防复发的疗效并不显著优于换药（RR 0.84, 0.69-1.02），仅在数值上略优于后者。然而，无论是标准剂量（RR 0.55, 0.42-0.71; NNT 4.44, 3.45-6.90），还是换药（RR 0.65, 0.47-0.89; NNT 5.17, 3.77-18.18），预防复发的疗效均显著优于减量。
上述结果得到了中等置信度的证据，以及二次分析和一系列敏感性/亚组分析的支持。
表1维持期不同用药方案在各个转归上的比较
三、不同治疗方案的耐受性无显著差异。
本项研究是迄今为止规模最大的、比较维持期不同用药方案预防病情稳定精神分裂症谱系障碍患者复发疗效的meta分析，并且首次使用网络meta分析同时对四种用药方案进行了比较。结果显示，标准剂量预防复发的疗效优于减量，而换药或可视为一种循证学选择。
具体而言：
第一，以急性期治疗的推荐标准剂量开展维持治疗似乎是最稳妥的选择。对于大部分抗精神病药而言，「标准剂量」不应超过利培酮5mg/d当量，超出这一阈值则可能弊大于利。
第二，换用另一种抗精神病药似乎与沿用原药物疗效相当。如果抗精神病药的选择能够与患者特征准确匹配，且换药操作遵循标准，则换药有望成为那些饱受当前抗精神病药副作用困扰的患者的福音。
很重要的一点是，指南应鼓励临床医师克服一种常见的误区，即过度依赖急性期用药，「急性期用什么，维持期就用什么」，即便患者面临着长期副作用。
第三，相比于标准剂量及换药，减量与更高的复发风险相关；但相比于停药，减药仍具有中等程度的预防复发的疗效（NNT≈6）。尽管上述结果可能不精确，但在生活质量及功能水平方面，减量的效果或许能与标准剂量及换药并驾齐驱。因此，对于特定患者，科学减量或可视为二线选择。
对于病情稳定的精神分裂症谱系障碍患者，如果以停药作为参照，标准剂量及换药的维持治疗方案疗效相当，且效应量有临床显著意义。将剂量减至标准剂量以下，预防复发的疗效劣于标准剂量及换药；因此，减量或许仅适用于那些「不减量就很可能停药」的高危患者。
此外，本项研究支持对临床指南进行更新，即更换维持治疗用药的疗效可能与沿用原药物相当，而减量仅适用于特定患者。
文献索引：Ostuzzi G, Vita G, Bertolini F, et al. Continuing, reducing, switching, or stopping antipsychotics in individuals with schizophrenia-spectrum disorders who are clinically stable: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry. Published:June 23, 2022. doi: 10.1016/S2215-0366(22)00158-4
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