慢性乙肝：道路漫漫，如何走向临床治愈？
作者：汪明明 主任医师山东省公共卫生临床中心（原济南市传染病医院）
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导读
核苷类药物和α-干扰素为慢性乙肝患者带来了崭新的希望。20多年的经验积累，在有效控制病毒、改善病情的同时，临床治疗又有了新的更高目标和要求，这就是临床治愈和完全治愈。但抗病毒治疗道路漫长，要达成这一目标，需要有正确的认识和切合实际的努力。
临床治愈和完全治愈是近几年更新的概念。在20多年前，还没有乙肝抗病毒药的时候，患者只要通过保肝降酶治疗，肝功达到稳定正常就算临床治愈，那时候也没有乙肝五项定量和DNA检测一说。目前的临床治愈是指患者通过抗病毒治疗后，血清HBsAg检测不到，伴或不伴有HBsAg血清学转换；HBV DNA持续低于检测值下限；HBeAg阳性患者同时出现HBeAg阴转；患者肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，肝功持续稳定正常，但肝细胞核内仍有cccDNA持续残存。完全治愈是指患者通过抗病毒治疗后，血清HBsAg检测不到，伴或不伴有HBsAg血清学转换，体内HBV DNA被彻底清除（包括肝细胞核内的cccDNA和整合HBV DNA），血清HBcAb 持续阳性。
医学科学的不断发展，赋予了“临床治愈”和“完全治愈”的全新概念。临床治愈和完全治愈是慢性乙肝抗病毒治疗追求的理想目标和终极目标，但要实现这些目标与多种因素有关，包括传播方式、病毒基因类型、抗病毒策略以及患者的体质状态等等。对于有临床治愈可能的优势人群可通过优化治疗，努力追求这一目标，但非优势人群不可盲目追求临床治愈，尤其是完全治愈。
从前文可以看到，临床治愈与完全治愈的根本区别是体内HBV cccDNA是否被清除。cccDNA全称是共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA）。HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋作为受体侵入宿主肝细胞，部分双链环状HBV DNA在肝细胞核内以负链HBV为模板，通过DNA聚合酶的作用，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成cccDNA。cccDNA的生物学意义在于，其可作为病毒转录的模板，在RNA聚合酶作用下进行信号转录，产生3种亚基因组RNA，用于合成病毒蛋白，补充病毒来源。每个受感染的肝细胞核内含30~50个cccDNA拷贝，数量虽不多，但半衰期长，大多数研究认为cccDNA的半衰期约2个月，少数研究认为在半年以上，由此可知，cccDNA的自然衰减时间漫长。目前核苷类药物对cccDNA无抑制作用，故难以从根本上清除HBV DNA。α-干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达，可促进临床治愈。cccDNA是乙肝慢性化的主要原因，也是慢性乙肝难以根治的根本原因。
要达到临床治愈需要选择优势人群进行优化治疗，优势人群的评价因素应包括：①患者的体质状态，包括年龄（18~60岁）、无基础性疾病（如糖尿病、肾病、慢阻肺、精神病等）、各器官功能状态良好；②基线水平及抗病毒应答反应。
以基线水平为例：New switch研究显示，e抗原阳性慢性乙肝患者，接受核苷（酸）类似物治疗1~3年， e抗原清除且HBV DNA200 IU/mL ，联合聚乙二醇干扰素治疗48周，基线时HBsAg定量1500 IU/ml，48周结束，26.5%患者实现临床治愈，基线时HBsAg定量1500 IU/ml，48周结束，4.7%患者实现临床治愈。OSSTOSST研究显示，慢性乙肝患者接受核苷类药物治疗9~36个月治疗后，达到HBV DNA ≤103copies/mL，e抗原100 PEIU/mL，联合聚乙二醇干扰素治疗48周，基线时HBsAg定量1500 IU/ml，48周结束，20%患者实现临床治愈，基线时HBsAg定量1500 IU/ml，48周结束，1.6%患者实现临床治愈。
多项研究表明，HBsAg和HBV DNA的基线水平以及它们在抗病毒治疗过程中的下降幅度和速度是评估优势人群和预测临床治愈的重要指标。
目前核苷类药物和聚乙二醇干扰素联合治疗方式主要包括初始联合治疗策略和序贯联合治疗策略，后者包括“换用”策略 （即核苷类药物换用聚乙二醇干扰素）和“加用”策略（即在核苷类药物的基础上加用聚乙二醇干扰素）。对优势人群的优化治疗，目前临床应用较多的是序贯联合治疗策略，即：在长期使用核苷类药物的基础上换用或加用聚乙二醇干扰素治疗。“换用”和“加用”两种治疗策略都可提高患者的临床治愈率。“换用”策略可实现持续HBsAg阴转并有助于核苷类药物安全停药，但“换用” 策略可能出现病毒学复发，在治疗中应注意随访和监测；“加用”策略相对来说可能较为安全稳妥，但增加了患者的经济负担和心理负担。定期复查和评估、适时调整治疗策略、以获得最佳疗效是优化治疗的灵魂所在。
参考文献：
1.中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版). 临床肝胆病杂志, 35(12):2638-2669.
2.中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识.临床肝胆病杂志, 2019,35(8):1693-1701.
3. 张文宏，张大志，窦晓光，等.聚乙二醇干扰素a治疗慢性乙型肝炎专家共识.中华肝脏病杂志，2017；25（9）：678-686.
4.钱峰, 李明, 朱传武. 抗病毒药物对乙型肝炎病毒cccDNA水平的影响. 世界华人消化杂志.2015;23(22): 3495-3504.