2型糖尿病患者脑微循环障碍的机制及治疗方法
编者按：卒中、认知功能障碍、抑郁是2型糖尿病的重要并发症，研究显示，2型糖尿病患者缺血性卒中风险升高2.5倍，出血性卒中风险升高1.5倍，痴呆风险升高1.5倍，严重抑郁风险升高1.5～2.0倍。那么，脑微循环障碍与卒中、认知功能障碍、抑郁有着怎样的关系？针对脑微循环障碍，又有哪些好的改善方法？在2021年7月2～3日在山东济南召开的“中华医学会糖尿病学分会糖尿病胰岛调控与再生医学学组2021年学术年会”上，来自北京医院国家老年医学中心、中国科学院老年医学研究院的潘琦教授就2型糖尿病的脑微循环并发症作了专题解析。所谓的脑微循环是指脑组织中直径150 μm的血管，包括小动脉、毛细血管和小静脉。其主要功能为：脑微循环要想行使上述功能，需要保持血脑屏障的完整性、脑血流的自我调节以及神经血管偶联功能的正常。
对于2型糖尿病患者来说，血脑屏障通透性增加，血管里面的各种物质就有可能更多地渗透到细胞间质中。研究发现，2型糖尿病患者应用增强CT及MRI后，脑实质强化信号更高。而且2型糖尿病患者的白蛋白商（即：脑脊液白蛋白/血清白蛋白）更高，且与脑脊液中血管内皮生长因子（VEGF）水平呈正相关。脑组织由于代谢水平较高，需要相对恒定的血流。脑血流的自我调节使得血压在一定范围内波动，维持稳定的脑血流量，这一功能一旦受损，表现为脑血管反应性下降，以及静息状态下脑血流的改变。脑血管反应性下降会表现为大脑对神经活动、代谢刺激或血管扩张剂刺激反应的下降。谈到脑血管的反应性，就引出了一个非常有意思的概念——血管神经偶联，它的定义是脑组织可以为活跃区域快速地输送血流与氧气。这个概念有点抽象，但可以用一个非常形象的画面来形容，如：鸟妈妈叼着虫子喂小鸟，哪一只小鸟叫的厉害，鸟妈妈就会把这只虫子喂给那只小鸟。通过血管神经偶联带来的血流变化仅占全脑稳定血流的很小一部分（5%或更少），但对神经功能至关重要。参与这一过程的细胞，包括了构成血脑屏障的所有细胞。神经刺激通过神经元、星形胶质细胞或周细胞，传到平滑肌细胞或血管内皮细胞，调节血管扩张或者收缩。2型糖尿病患者还易合并脑小血管疾病，它是小血管病变晚期的标志，是长期脑微循环障碍留下的罪证。常见的脑小血管疾病影像表现包括急性皮质下小梗死、白质高信号、血管周围空腔、脑微出血等。首先，在高血糖情况下，众多细胞无法下调葡萄糖转运速率，血液或组织液内的高糖会导致细胞内高糖，发生氧化应激；另外，高血糖还会导致晚期糖基化终末产物水平升高，引起氧化应激，过度合成炎症因子。其次，高血压与动脉硬化可导致血管弹性下降，对波动性压力及血流变化的缓冲下降，脑微循环由于流量大、阻力低，更容易受损。肥胖与胰岛素抵抗也会影响胰岛素介导的血管舒张，同时降低神经元的活性。上述机制导致脑微循环障碍，可进一步造成脑小血管疾病，带来脑缺血与出血、神经功能异常、神经元死亡、神经连接异常等病变，最终以卒中、认知功能障碍和抑郁的形式表现出来。需要强调的一点是，2型糖尿病患者的中枢神经系统存在多种多样的病理生理改变，包括高血糖、胰岛素抵抗、大血管病变、微循环障碍、炎症、代谢异常、淀粉样变等，这些都可能会促进卒中、认知功能障碍和抑郁的发生，微循环障碍仅仅是其中的一个机制。
目前改善脑微循环障碍的主要方法包括生活方式干预、传统药物治疗及新型药物治疗。生活方式干预主要指减重和体育运动；传统药物治疗指强化降糖等。
减重与体育运动可以减少抑郁的发生。生活方式干预的关键研究——Look AHEAD 研究共纳入5145例45～75岁的2型糖尿病患者，分为强化生活方式干预组（n=2570）和对照组（n=2575），强化生活方式干预组通过减少热量摄入与运动，减重7%；对照组给予糖尿病支持与教育。最长随访13.5年，主要终点为心血管死亡、非致死性心梗、非致死性脑梗和因心绞痛住院复合事件。结果显示，减重与体育运动可改善白质高信号、脑室容积，减少抑郁，并不减少卒中与认知功能障碍。
强化降糖对脑微循环障碍的改善并不明确。强化降糖的关键研究——ACCORD MIND研究共纳入2977例具有高心血管风险的2型糖尿病患者，患者基线HbA1c＞7.5%，年龄55～80岁，分为强化降糖组（n=1469）和对照组（n=1508），强化降糖组的目标为HbA1c＜6%，对照组的目标HbA1c为7～7.9%，主要观察终点为认知功能——数字符号替代测验（DSST）；脑结构——总脑容量（TBV）。结果显示，强化降糖可减缓总脑容积下降，增加白质高信号容积，对卒中、认知功能障碍和抑郁无影响。
2型糖尿病导致脑微循环障碍的机制非常复杂，对于2型糖尿病患者，脑微循环障碍与卒中、认知功能障碍、抑郁具有一定的相关性。减重与体育运动可以减少抑郁的发生，强化降糖仅对部分脑微循环障碍的改善有帮助，为了进一步提高治疗效果，新型的药物正在研发中，我们期待会有更好的治疗方法。
中华医学会糖尿病学分会糖尿病监测与治疗技术学组副组长主持国家省部级课题六项，参与多项国家重大攻关课题、国家自然科学基金、卫生部行业基金等项目《Diabetes Care中文版》《中华老年医学杂志》《中国糖尿病杂志》、《中国心血管病杂志》《北京医学》编委最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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