脑中过度活跃的细胞如何引发阿尔茨海默病
《全国公共广播电台》(npr) 网站1月30日消息
基因场景
Rudolph E. Tanzi 教授
Tanzi 领导了 CD33 的研究。这一发现很快被《时代》（Time）杂志评为 2008 年的顶级医学突破。
“我们笑了，因为他们不知道，我们也不知道这个基因的作用，”他开玩笑说。
但随着时间的推移，Tanzi 和他的团队的研究表明，CD33 是一种小胶质细胞的开关，作为炎症通路的一部分激活细胞。
“当涉及到基因的时候，我们差不多把一切都搞定了，”他说。
小胶质细胞通常将与微生物和细胞损伤相关的分子模式识别为不需要的。这就是他们知道采取行动的方式，吞噬不熟悉的病原体和死组织。Tanzi 认为，小胶质细胞会将任何脑损伤迹象都视为感染，这会导致它们变得过度活跃。
他解释说，我们现代人类免疫系统的大部分是在数十万年前进化而来的。我们当时的寿命比今天短得多，而且大多数人的寿命不足以发展成失智症或随之而来的脑细胞萎缩。所以我们的免疫系统，他说，假设任何有缺陷的脑组织都是由微生物引起的，而不是失智症。小胶质细胞反应积极，清除该区域以防止感染传播。
“他们说，‘我们最好把大脑中被感染的这部分消灭掉，即使它没有感染。他们不知道，” Tanzi打趣道，“这就是导致神经炎症的原因。CD33 启动这个反应。小胶质细胞成为了杀手，而不仅仅是清洁工。”
抑制过度活跃的小胶质细胞
David Holtzman 教授
“我认为起初很多人认为这些细胞是对阿尔茨海默病的病理有反应，不一定是导致这种疾病的原因，”他说。
在 CD33 之后发现的 TREM2 才真正改变了人们的想法，部分原因是它产生的蛋白质在大脑中只存在于小胶质细胞。基因是 DNA 片段，它们编码真正运行我们身体和大脑的蛋白质。
“我们中的许多人（在该领域的）立即说，看，现在有一个风险因素只在小胶质细胞中表达。所以它一定是先天免疫细胞在某种程度上在疾病的发病机制中很重要，”他补充道。
Holtzman 将即将发生的失智症中的小胶质细胞激活视为一把双刃剑。一开始，小胶质细胞会清除不需要的淀粉样蛋白以维持大脑健康。但是一旦积累的淀粉样蛋白和 tau 造成了足够的伤害，小胶质细胞激活带来的神经炎症则弊大于利。神经元大量死亡，失智症开始出现。
并不是所有的研究人员都相信这一点。
Serge Revist 是魁北克拉瓦尔大学医学院（Laval University Medical School）分子医学系的教授。根据他实验室的研究，他认为虽然免疫活动受损与阿尔茨海默病有关，但这不是根本原因。“我不认为是免疫细胞造成了损害，我仍然认为是β-淀粉样蛋白本身，”他说，“在我的实验室中，在小鼠研究中，我们从未发现免疫细胞直接杀死神经元。”
他确实认为，在一些阿尔茨海默病患者中，小胶质细胞可能无法处理疾病中积累的过量淀粉样蛋白，因此开发能够提高小胶质细胞和免疫系统清除蛋白质能力的治疗方法可能是有效的。
小胶质细胞药物
理论上，如果一种治疗可以降低 CD33 的活性，或者增加 TREM2 的活性，那么医生有一天可能能够延缓甚至阻止失智症的进展。与其追求淀粉样蛋白本身（许多失败的阿尔茨海默病研究药物背后的机制），不如用一种抑制免疫系统对淀粉样蛋白的反应的疗法来治疗失智症。
“有许多科学家和公司试图弄清楚如何影响 TREM2 和 CD33 等基因，并减少淀粉样蛋白并作用于蛋白质的下游后果，” Holtzman 说，“所有这些都是在说，免疫系统参与了导致阿尔茨海默病的某种生物学过程。”
似乎在许多情况下，这种最常见的失智形式可能是由于善意的免疫细胞失控。
“我认为你基本上会从任何称职的研究人员那里听到这一点，” Tanzi说，“我强烈地感觉到，如果没有小胶质细胞的激活，你就不会患上阿尔茨海默病。”
创立于1782年的哈佛医学院
Source：National Public Radio
How a hyperactive cell in the brain might trigger Alzheimer's disease
References：
[1]. Zhao L. CD33 in Alzheimer's Disease - Biology, Pathogenesis, and Therapeutics: A Mini-Review. Gerontology. 2019;65(4):323-331. doi: 10.1159/000492596. Epub 2018 Dec 12. PMID: 30541012.
[2]. Ulland, T.K., Colonna, M. TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 14, 667–675 (2018). https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1
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