利伐沙班、达比加群......新型抗凝药应该怎么用？
心房颤动（Atrial fibrillation）是最常见的心律失常，患有房颤人群平均罹患卒中风险高出 5 倍。非维生素 K 拮抗剂口服抗凝剂（NOACs）因具有更好疗效/安全比和无需常规凝血监测被认为是房颤预防栓塞首选药物。
2021 年 ESC/EHRA 更新了NOACs 实用指南，现梳理主要更新要点如下：
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不同情况 NOACs的标准剂量及剂量调整
1）房颤卒中预防
① 阿哌沙班：标准剂量 5 mg BID；剂量调整：符合以下条件中 2 条，剂量减为 2.5 mg BID：
• 体重 ≤ 60 kg；
• 年龄 ≥ 80 岁；
• 血肌酐 ≥ 133 µmol/L（1.5 mg/dL），CrCl 15～29 mL/min。
② 达比加群：标准剂量 150 mg BID 或减量 110 mg BID。
减量标准：年龄 ≥ 80 岁或同时使用维拉帕米或出血风险增加。
③ 利伐沙班：标准剂量 20 mg QD；剂量调整：若 CrCl ≤ 15～49 mL/min，剂量减为 15 mg QD。
④ 艾多沙班：标准剂量 60 mg QD；剂量调整：若体重 ≤ 60 kg、CrCl 15～49 mL/min 或同时使用强效 P-糖蛋白抑制剂治疗，剂量减为 30 mg QD。
2）ACS/PCI 后
阿哌沙班、达比加群及艾多沙班标准剂量及剂量调整同「房颤卒中预防」。
利伐沙班：标准剂量 15 mg QD；剂量调整：若 CrCl 30～49 mL/min，剂量减为 10 mg QD。
3）无房颤 ACS 后动脉粥样硬化血栓事件二级预防
利伐沙班 2.5 mg BID，同时给予阿司匹林 ± P2Y12 抑制剂。
4）无房颤慢性冠脉综合征（CCS）和/或症状性外周动脉疾病动脉粥样硬化血栓形成事件二级预防
可予利伐沙班 2.5 mg BID，同时给予阿司匹林。
注：HAS-BLED 出血风险较高患者 (如 HAS-BLED ＞ 3) 不是具有卒中风险房颤患者拒绝或减少 NOAC 剂量的理由。应对可改变的出血风险因素进行识别和处理，并安排更早、更频繁临床随访。
肝、肾功能评估及剂量调整
1）评估肾功应使用 Cockcroft Gault 公式，而不是肾脏疾病饮食调整（MDRD）和慢性肾脏疾病流行病学（CKD-EPI）公式。
因为在 4 个关键 III 期试验中使用该公式，其他两个公式可能会高估患者肾功能，特别是在老年和低体重患者。
起始应用应获得一个血液学基线概况，供今后随访时参考。
Cockcroft Gault 公式：CrCl (mg/dL)= [ (140 - 年龄)×体重(kg)× (女性 0.85) ] / 72×血肌酐 (mg/dL)
图 1. 据肾功能调整四种 NOACs 使用剂量：Dabigatran（达比加群）、Rivaroxaban（利伐沙班）、Edoxaban（依度沙班）、Apixaban（阿哌沙班）
2）肝功能异常评估出血风险使用肝硬化死亡率的 Child-Pugh 评分，入院后首先评估患者有无栓塞和出血病史、有无静脉曲张和饮酒情况、进行全血细胞计数 (CBC)、肝功及凝血功能检测等，据肝功检查结果行 Child- Pugh 评分。
＜ 7 分可用，＞ 9 分不推荐，＜ 9 且 ＞ 7 分小心使用或者不推荐，在应用期间严密随访，根据肝、肾功能及凝血指标变化、戒酒、合并使用药物情况调整，使出血风险降到最小。
图 2. 肝硬化死亡率 Child-Pugh 评分：Dabigatran（达比加群）、Rivaroxaban（利伐沙班）、Edoxaban（依度沙班）、Apixaban（阿哌沙班）
NOACs 与其他合用药物相互作用
NOACs 既可通过肾脏代谢，也可通过细胞色素（CYP）P450 代谢，不同 NOACs 通过 CYP3A4 代谢的比例不同。
多种药物可以抑制或诱导 CYP3A4 的活性，经 CYP3A4 代谢的 NOAC 会受到影响。
艾多沙班仅极少量通过 CYP3A4 代谢，几乎不受影响可以作为优选的抗凝药物。
常见服药相关问题
1）遗漏或错过
在服药间隔时间一半前忘记服用可立即服用，即 BID 给药方案，可在预定摄入后 6 h 内服用全剂量；对于 QD 给药方案，可在预定摄入后 12 h 内服用全剂量；
在这些时间点后，应跳过剂量服用下一个全剂量。
2）双倍剂量
BID 给药方案，在双倍剂量摄入 24 h 后重新启动常规 BID 给药方案；QD 给药方案，不跳过下一次每日剂量继续正常计划给药方案。
3）不确定服药
BID 给药方案，不要再服用而是等到下一次服药时间服用常规剂量，即间隔 12 h 服用下一次剂量；
QD 给药方案，当 CHA2DS2-VASc ≥ 3 血栓栓塞风险高时，建议在不确定摄入后 6～8 h 服用，然后继续计划剂量方案；如果 CHA2DS2-VASc ≤ 2 低血栓栓塞风险，下一次预定剂量服用。
4）进食、抗酸剂、鼻胃管给药
数据显示，利伐沙班 (20 mg/15 mg QD) 需要与食物一起服用，因为血浆浓度曲线下面积 (AUC) 增加了 39%，生物利用度可达到 100%；
粉碎形式 (如通过鼻胃管) 给药并不会改变阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，但不能打开达比加群胶囊，因为这会导致药物生物利用度大幅增加。
优化VKAt 调整给药方案
该算法来源于 RE-LY 试验华法林组，优化剂量不是使用每日剂量调整，而是基于华法林周摄入量调整。
NOACs 和其他抗凝剂之间的转换
图 4. UFH（肝素）；LMWH（低分子肝素）
接种 COVID-19 疫苗后 NOACs 的剂量调整