预防精神分裂症复发再入院，常用抗精神病药的最佳剂量是多少？|研究速递
医脉通导读
本项新研究显示，用于精神分裂症的维持治疗时，大部分抗精神病药建议使用0.9-＜1.1倍的WHO限定日剂量（DDDs），剂量过高（≥1.6 DDDs）或过低（0.6 DDDs）往往与复发再入院风险升高显著相关，详见正文。
WHO目前的标准剂量对于奋乃静而言过高，对于利培酮而言略高。此外，抗精神病药长效针剂（LAI）预防复发的疗效优于除氯氮平之外的其他所有口服抗精神病药。
基于DDDs推算，部分常用口服第二代抗精神病药在人群层面上的维持期最佳剂量范围如下：奥氮平，9-＜11mg/d；利培酮，3-＜4.5mg/d；喹硫平，360-＜440mg/d；阿立哌唑，13.5-＜16.5mg/d；氯氮平，270-＜330mg/d。
大部分精神分裂症患者对急性期治疗反应良好，真正的挑战在于维持期预防复发及再入院。在这一背景下，探讨抗精神病药用于维持治疗时的最佳剂量具有重要意义。
既往证据显示，抗精神病药的维持期剂量高于WHO限定日剂量（DDD）并不会带来额外的疗效获益，而低于此剂量则与复发风险的升高相关。因此，使用0.9-1.1倍的DDD似乎是维持期治疗的最佳选择，但仍有待进一步确认，如上述原则是否适用于所有主流抗精神病药。
2022年5月7日，东芬兰大学Heidi Taipale及其合作者在Schizophr Bull.（影响因子 9.306）在线发表了一项队列研究，对15种常用抗精神病药用于精神分裂症维持期治疗的最佳剂量进行了探讨。
该研究值得关注的亮点包括：1. 基于北欧国家完善的登记数据，纳入芬兰全国1972-2014年间因精神分裂症入院治疗且1996年1月1日仍存活的全部个体，共61 889人；2. 患者数据为前瞻性而非回顾性收集；3. 采用个体内分析，将患者自身作为对照（使用特定剂量抗精神病药 vs. 未用药），以消除选择偏倚；4. 将抗精神病药剂量细分为0.6 DDDs、0.6-0.9 DDDs、0.9-1.1 DDDs（标准剂量，作为参照）、1.1-1.4 DDDs、1.4-1.6 DDDs、≥1.6 DDDs六个范围，旨在得到更精确的剂量-反应关系。
本项研究涉及的15种抗精神病药包括第一代抗精神病药氟哌啶醇、奋乃静、氟奋乃静等，以及第二代抗精神病药阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮等；部分药物包括口服及长效针剂（LAI）两种剂型。研究主要转归为导致再入院的精神分裂症复发。研究具体设计及统计学分析方法详见原文。
队列在随访开始时的平均年龄为46.7岁（SD 16.0），平均病程8.8（SD 9.0）年，男性50.3%，最常用的抗精神病药包括奥氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平。
总体而言，15种抗精神病药中有13种呈U型或J型量效曲线，提示维持期剂量为0.6-1.1 DDDs时的复发再入院风险最低。仅有的两个例外分别为口服奋乃静，剂量为0.6 DDDs时的复发再入院风险最低（aHR=0.72）；以及奥氮平LAI，剂量为1.4-1.6 DDDs时的复发再入院风险最低（aHR=0.17）。
所有抗精神病药在≥1.6DDDs的剂量下，复发再入院风险均显著高于0.9-＜1.1 DDDs。尤其值得注意的是奋乃静，1.1-1.4 DDDs、1.4-1.6 DDDs、≥1.6 DDDs的复发再入院风险均显著高于不用药，≥1.6 DDDs的这一风险达到不用药的3.35倍，提示当前DDD过高。
具体到临床常用的口服第二代抗精神病药（均为单药治疗）：
奥氮平
图1 不同剂量口服奥氮平相比于不用药的复发再入院风险（Taipale H, et al. 2022）
口服奥氮平的DDD为10mg/d。
相比于不用药，奥氮平剂量为0.9-＜1.1 DDDs（9-＜11mg/d）时，患者复发再入院风险的下降幅度最大（aHR 0.40, 95%CI=0.38-0.43），显著优于1.4-1.6 DDDs之外的其他四个剂量范围。
利培酮
图2 不同剂量口服利培酮相比于不用药的复发再入院风险（Taipale H, et al. 2022）
口服利培酮的DDD为5mg/d。
相比于不用药，利培酮剂量为0.6-＜0.9 DDDs（3-＜4.5mg/d）时，患者复发再入院风险的下降幅度最大（aHR 0.54, 95%CI=0.51-0.58），显著优于其他全部5个剂量范围，风险较标准剂量0.9-＜1.1 DDDs（4.5-＜5.5mg/d）低21%。
与奋乃静类似，利培酮剂量≥1.6DDDs（≥8mg/d）时，患者复发再入院的风险显著高于不用药（aHR=1.34, 95%CI=1.22-1.47）。这两种药物的共同点在于均拥有较强的D2受体亲和力。
喹硫平
图3 不同剂量口服喹硫平相比于不用药的复发再入院风险（Taipale H, et al. 2022）
口服喹硫平的DDD为400mg/d。
相比于不用药，喹硫平剂量为0.9-＜1.1 DDDs（360-＜440mg/d）时，患者复发再入院风险的下降幅度最大（aHR 0.71, 95%CI=0.64-0.79），显著优于≥1.6 DDDs，与另外四个剂量范围无显著差异。
阿立哌唑
图4 不同剂量口服阿立哌唑相比于不用药的复发再入院风险（Taipale H, et al. 2022）
口服阿立哌唑的DDD为15mg/d。
相比于不用药，阿立哌唑剂量为0.9-＜1.1 DDDs（13.5-＜16.5mg/d）时，患者复发再入院风险的下降幅度最大（aHR 0.51, 95%CI=0.44-0.60），显著优于1.1-1.4 DDDs及≥1.6DDDs，与另外三个剂量范围无显著差异。
氯氮平
图5 不同剂量口服氯氮平相比于不用药的复发再入院风险（Taipale H, et al. 2022）
口服氯氮平的DDD为300mg/d。
相比于不用药，阿立哌唑剂量为0.9-＜1.1 DDDs（270-＜330mg/d）时，患者复发再入院风险的下降幅度最大（aHR 0.37, 95%CI=0.36-0.39），与1.1-1.4 DDDs无显著差异，显著优于其他四个剂量范围。
基于年龄等维度的敏感性分析的结果与主要分析高度一致。
本项研究可能是第一项使用真实世界数据比较多种剂量抗精神病药预防精神分裂症复发疗效的研究。总体而言，对于大部分抗精神病药而言，研究结果支持使用标准剂量（0.9-＜1.1 DDDs）开展维持治疗，过高（≥1.6 DDDs）或过低（0.6 DDDs）的剂量往往与复发再入院风险的升高显著相关。
本项研究存在一定的局限性，包括结果的外推性等。然而基于现有结果，WHO目前的标准剂量对于奋乃静而言过高，对于利培酮而言略高。此外，LAI预防复发的疗效优于除氯氮平之外的其他口服抗精神病药。例如，奥氮平在LAI≥0.9 DDDs的所有剂量下均拥有非常理想的疗效，可将复发再入院风险降低75%以上（所有aHR＜0.25）。
文献索引：Taipale H, Tanskanen A, Luykx JJ, Solmi M, Leucht S, Correll CU, Tiihonen J. Optimal Doses of Specific Antipsychotics for Relapse Prevention in a Nationwide Cohort of Patients with Schizophrenia. Schizophr Bull. 2022 May 7:sbac039. doi: 10.1093/schbul/sbac039. Epub ahead of print. PMID: 35524479.
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