【说文解泌】从浅尝辄止到方兴未艾：解析前列腺癌免疫治疗发展趋势

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然而，标准治疗并非攻无不克。COU-AA-301和AFFIRM研究中，接受阿比特龙和恩扎卢胺的mCRPC患者中分别有1/3和1/4在治疗3个月后病灶出现影像学进展，所有患者在治疗24个月后均出现了疾病进展和药物耐药^5,6。因此，不断探索新的行之有效的治疗方案是临床工作中面临的问题。

PD-1/PD-L1抑制剂是肿瘤治疗的现今热点，其在前列腺癌领域也进行了不少尝试。但相比在肺癌、食管癌等癌种中的突出疗效，前列腺癌的免疫治疗显得十分寂寥。一方面由于新型内分泌治疗在mCRPC的强势地位，一方面前列腺癌的“冷”肿瘤特性导致免疫治疗的初期尝试屡屡受挫。

随着人们对于免疫微环境的认知加深，多种包含PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案于近两年取得突破，免疫治疗又现燎原之势。免疫治疗打破mCRPC的传统治疗模式再现机遇，本文将前列腺癌免疫治疗数据及正在进行的研究做一梳理。

PD-1抑制剂单药治疗的关键研究包括KEYNOTE-199和KEYNOTE-028。在KEYNOTE-199中，标准治疗失败的mCRPC患者即使PD-L1阳性，客观缓解率（ORR）也仅有5%；7.9-14.1个月的生存期无法令人满意。显然，单药治疗无法克服前列腺癌的“冷”肿瘤特性和免疫抵抗机制。

KEYNOTE-199研究是一项开放标签、5队列的II期研究，1-3队列根据RECIST v1.1分为病灶可测量 (队列1和2)或骨转移且无RECIST可测量病灶(队列3)，患者既往接受过≥1种新型内分泌治疗和1-2种化疗方案（其中一种为多西他赛）。

结果显示，队列1、队列2、队列1+2的ORR分别为5%、3%、5%；PSA缓解率：队列1+2+3为6%。队列1的中位缓解持续时间（DOR）未达到，队列2为10.6个月。队列1和队列2的中位影像学无进展生存期（rPFS）均为2.1个月，中位OS分别为9.5个月和7.9个月。

研究共纳入23例标准治疗无效的晚期前列腺癌患者，73.9%的患者接受过至少两种治疗方案。主要研究终点为ORR。结果表明，4例患者出现部分缓解，ORR为17.4%。中位DOR为13.5个月。中位rPFS和中位OS分别为3.5个月和7.9个月。

近年来，免疫联合不同机制的药物治疗mCRPC的研究陆续发表，让人们看到了PD-1/PD-L1抑制剂进军前列腺癌的决心和这种决心带来的曙光。其中，PD-1抑制剂联合化疗、新型内分泌治疗、抗血管药物、PARP抑制剂等尝试均取得了不错的疗效。

KEYNOTE-365是一项Ib/II期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合4种不同药物（A、B、C、D队列）用于mCRPC患者的疗效和安全性。队列B纳入接受过≥4周醋酸阿比特龙/恩扎卢胺治疗后进展的mCRPC患者。患者接受帕博利珠单抗+多西他赛+泼尼松治疗。最终的总体ORR为23.1%， PSA缓解率为34.0%。中位rPFS为8.5个月，中位OS为20.2个月。

CheckMate 9KD是一项多队列，开放标签II期研究。队列B纳入未经化疗、正在进行雄激素剥夺治疗且既往接受过至多2种新型抗雄激素疗法的mCRPC患者，旨在评估纳武利尤单抗+多西他赛的疗效和安全性。中位随访15.2个月时，既往接受或未接受新型抗雄激素疗法患者的ORR分别为38.7%和42.9%，中位rPFS分别为8.5个月和12个月，中位OS分别为16.2个月和未达到。从总体来看，纳武利尤单抗联合多西他赛化疗在既往未化疗的mCRPC患者中的疗效显著，安全性可靠。

KEYNOTE-365研究Cohort C队列观察了帕博利珠单抗联合恩扎卢胺在阿比特龙耐药后的患者疗效。整体患者的PSA缓解率为21.8%；在可测量病灶中，ORR为12%，疾病控制率（DCR）为32.0%；非可测量病灶的DCR为36.4%。整组患者的rPFS为6.1个月，OS为20.4个月。

KEYNOTE-199研究的队列4和队列5针对既往接受恩扎卢胺治疗失败、并且未接受过多西他赛化疗的患者。Cohort4为具有可测量病灶患者，cohort5为单纯骨转移患者，均接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗。主要研究终点为队列4的ORR。结果显示，队列4的ORR为12%，队列4和5的PSA缓解率分别为16%和9%，中位rPFS为4.2个月和4.4个月，中位OS分别为17.6个月和20.8个月。

队列A纳入82例6个月以内发生进展（PSA升高或出现骨或软组织影像学进展）的mCRPC患者。患者先前接受过多西他赛治疗，允许接受1次其他化疗或≤2次二代激素疗法。入组患者接受帕博利珠单抗+奥拉帕利。在可测量病灶患者中，PSA缓解率为8.5%，ORR为8.3%。总体患者的中位rPFS为4.3个月，中位OS为14.4个月。

A1队列纳入接受过1-2线紫杉烷化疗方案，至多允许既往接受2次NHA的mCRPC患者，给予纳武利尤单抗联合PARP抑制剂rucaparib治疗。

结果显示，总体ORR为10.3%，PSA缓解率为11.9%，中位rPFS和中位OS分别为4.9个月和13.9个月。区分HRD状态进行分析，HRD+和HRD-患者的ORR分别为17.2% vs. 3.4%，PSA缓解率为18.2% vs. 5.0%。HRD+和HRD-患者的中位rPFS分别为5.8个月vs. 3.7个月，中位OS为15.4个月vs. 9.4个月，HRD+患者更能从免疫联合PARP抑制剂的治疗中获益。

2021年ESMO大会即将公布A2队列的最终随访数据。A2队列纳入NHT治疗失败但未经过化疗的患者，接受武利尤单抗联合PARP抑制剂rucaparib治疗。

COSMIC-021研究是一项1b期研究，队列6旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的疗效和安全性。队列6纳入在既往接受过恩扎卢胺和/或阿比特龙治疗的44例CRPC患者，主要终点为ORR，次要终点为不良事件（AE）和免疫相关AEs。结果显示：ORR达到32%，中位治疗持续时间为8.3个月。

作为2021 ESMO的LBA重磅研究，COSMIC-021 队列6的最终生存随访数据即将公布。

CheckMate 650研究入组新型内分泌治疗后进展但未接受化疗以及在接受紫杉类化疗失败后进展的mCRPC患者，分别进入Cohort1和2，接受4次纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后纳武利尤单抗维持至疾病进展。共同主要终点为ORR和rPFS。队列1（n = 45）和队列2（n = 45）确认的ORR为25％和10％，确认的PSA反应率分别为17.6%和10%，中位OS为19.0和15.2个月。

在Clinicaltrial网站注册的含PD-1抑制剂方案治疗前列腺癌III期研究有9个，包括2个国外三期在中国的延展研究。这些研究已不局限于mCRPC人群，还扩展至mHSPC人群；治疗方案均为联合治疗，包含联合NHA、多西他赛、PARP抑制剂、抗血管药物等。这些联合治疗方案在上述的II期研究中均已取得令人鼓舞的数据。部分III期研究已经完成招募，正在随访中。