2022-02-11 17:35

突破创新，口服GLP-1RA先行者——司美格鲁肽片剂

编者按：之前上海瑞金医院的王卫庆教授在本刊通过两篇文章为大家介绍了多肽类药物如何突破壁垒成为口服多肽[详见本刊2021年12月10日“口服多肽，曙光初现”篇]，以及司美格鲁肽如何在SNAC的助力下从注射制剂成为全球第一个真正意义上的口服肽类药物（第一个口服给药的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA））[详见本刊2022年1月14日“SNAC——司美格鲁肽从注射到口服的助力武器”篇]。那么，作为口服片剂的司美格鲁肽，其有效性和安全性究竟如何呢？它是否能延续司美格鲁肽注射制剂显著降糖、多重代谢获益的战绩呢？今天本刊再次邀请到来自上海瑞金医院的王卫庆教授，为大家梳理司美格鲁肽片剂在人体的系列临床试验数据，包括药代动力学研究、量效关系曲线及在2型糖尿病患者中应用的有效性和安全性结果。

一、殊途同归——给药途径不同，量效关系一致

通过本刊前两篇文章介绍，相信大家已经清楚地知道：司美格鲁肽片剂的制备成功有赖于和N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（Salcaprozate Sodium，SNAC）的共同配制。我们简要回顾一下SNAC促进司美格鲁肽在胃内吸收的机制，主要包括：

促进司美格鲁肽单体化，使其渗透性更强；

SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，进而影响细胞膜的流动性^[1]，促进渗透；

SNAC在胃内有效增加司美格鲁肽分子周围局部pH值，防止胃蛋白酶对多肽的降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜后吸收入血^[2]。

由此，SNAC成就司美格鲁肽片剂成为了首个成功制备的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）口服制剂，也是首个真正意义上的口服多肽类药物。

那么和SNAC共同配制后制成的口服司美格鲁肽片剂和司美格鲁肽注射制剂有什么不同？司美格鲁肽片剂中的有效成分还是原来那个司美格鲁肽吗？换言之，司美格鲁肽片剂和皮下注射的司美格鲁肽在人体内的代谢过程及发挥的作用一样吗？

研究人员将皮下注射的司美格鲁肽和司美格鲁肽片剂的Ⅲ期临床试验的数据进行了汇总后发现（图1）：

图1. 司美格鲁肽片剂与皮下注射司美格鲁肽药效动力学曲线

①每天一次7mg/14mg口服司美格鲁肽片剂分别与每周一次0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格鲁肽达到相似的血药浓度。

②口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽量效曲线完全一致，表现为：在相同的血药浓度下，口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽，降糖、减重疗效和胃肠道反应的发生率均相当。

因此一天一次司美格鲁肽口服片剂和一周一次皮下注射司美格鲁肽，虽给药途径不同，但进入人体后药代药效学一致，是同一种活性成分发挥作用，即司美格鲁肽分子^[3]。

二、应用广泛——司美格鲁肽片剂适用于不同人群

为了验证司美格鲁肽片剂在人体内的药代动力学过程，首先进行了一项I期临床试验。该研究纳入健康受试者（n=84）及2型糖尿病（T2DM）受试者（n=23），健康受试者分别接受司美格鲁肽片剂20mg和40mg每日一次*^＃口服，T2DM受试者接受司美格鲁肽片剂40mg每日一次口服^＃。由于司美格鲁肽口服片剂和注射制剂是同一有效成分，进入血液循环后二者半衰期一致，均约1周。司美格鲁肽片剂连续给药10周后达稳态期，图2曲线是最后一次给药后的24小时血药浓度曲线，结果显示司美格鲁肽片剂血药浓度在一天24小时内平稳，证实司美格鲁肽片剂适合一天一次给药，且T2DM患者与健康受试者血药浓度相似^[4]。

图2. 司美格鲁肽片剂给药达稳态后24小时血药浓度曲线

* 尽管司美格鲁肽体内半衰期约一周，但因司美格鲁肽片剂口服给药途径生物利用度变异性较大，故试验中考虑每日一次给药，以减少其口服给药的变异性。

^＃所有剂量均需递增，5mg每日一次起始，每周剂量翻倍递增，40mg组需20mg治疗2周加量至40mg。

接下来，研发人员对于司美格鲁肽片剂在特殊人群中的药代动力学过程也进行了试验。一项纳入了不同程度肾功能受损的受试者的试验^[4]和一项纳入不同程度肝功能受损的受试者的试验^[5]，均接受司美格鲁肽片剂治疗（5mgQD×5天→10mgQD×5天），最后一次给药后检测血浆中司美格鲁肽及SNAC的浓度。结果显示：肝肾功能受损不影响司美格鲁肽片剂的暴露量；但同时，随着肝肾功能受损程度加重，SNAC的暴露量有增加趋势，由于SNAC只是渗透吸收剂，其暴露量增加被认为不具有临床意义，且数小时后血液中检测不到SNAC，因此未造成SNAC的任何蓄积，也未观察到与SNAC相关的任何不良反应的增加。结合上述结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对于司美格鲁肽片剂的说明书均批准为：轻中重度肝/肾功能受损患者无需调整剂量^{[6, 7]}。

最后，由于司美格鲁肽片剂在胃部吸收，上消化道疾病是否会影响药物的吸收和代谢呢？Meier等^[8]对有/没有上消化道疾病（慢性胃炎和胃食管反流病）的患者，给予司美格鲁肽片剂治疗10天，最后一次给药后采血检测司美格鲁肽的血药浓度。结果发现：有/无上消化道疾病不影响司美格鲁肽片剂的暴露量，药代动力学参数没有显著差异。因此，上消化道疾病患者应用司美格鲁肽片剂也不需要调整剂量。此外，Baekda等^[9]研究了司美格鲁肽片剂和常用抑酸药奥美拉唑的相互作用，结果提示，是否加用奥美拉唑均不影响司美格鲁肽片剂的暴露量。

就其他临床常用的口服药物，司美格鲁肽片剂也进行了一系列药物相互作用研究（图3），结果显示司美格鲁肽片剂对常用药物无显著临床影响（无影响区间为0.8-1.25）。其中，司美格鲁肽片剂联合用药使二甲双胍的AUC增加了32%，可能与GLP-1RA导致的胃排空延迟有关；基于广泛的治疗数据，当与司美格鲁肽片剂联合时，二甲双胍暴露量略高与临床疗效无相关性^[10]，无需调整剂量。司美格鲁肽片剂联合用药使呋塞米的AUC增加28%、C_max降低34%，使瑞舒伐他汀AUC增加41%，使左旋甲状腺素bcAUC_0–48h增加33%，也可能是由于GLP-1RA的胃排空延迟作用，均无需调整剂量^{[11, 12]}。但当司美格鲁肽片剂与左旋甲状腺素同时治疗时，建议密切监测甲状腺功能相关参数^[13]。

图3. 司美格鲁肽片剂对联合使用药物药代动力学参数的影响

注：AUC：曲线下面积、bc：基线-相关性、CI：置信区间、Cmax：血药峰浓度、PK：药代动力学。

三、延续辉煌——降糖、减重、代谢获益、心血管安全，一个都不曾少

作为新型降糖药的一员，GLP-1RA类药物已为司美格鲁肽片剂打下了良好的基础。注射类GLP-1RA显著降糖、减重，改善多重代谢因素，甚至部分药物具有心肾获益，已然成为T2DM治疗的“耀眼明星”。那么首个GLP-1RA口服片剂——司美格鲁肽片剂在临床上能否依然延续注射GLP-1RA制剂的临床疗效和安全性呢？司美格鲁肽片剂的一系列Ⅲa期临床研究以“PIONEER”（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，为糖尿病早期治疗进行的肽类革命）命名给出了相应的答案。其中PIONEER1-8是全球系列研究（均已完成并公布结果）， PIONEER 9和10是日本人群研究（已完成并公布结果，此处未展示），PIONEER 11和12是中国人群为主的研究（已完成，尚未公布结果）。

未来诺和诺德医学咨询平台会为大家逐一展示PIONEER系列研究的具体数据。（扫码下发二维码即可）

图4. PIONEER系列研究概览

有效性方面：PIONEER全球系列试验（包括PIONEER 1、2、3、4、5、7、8研究）结果显示（图7，8），司美格鲁肽片剂能够显著降低HbA_1c水平^[14-21]，最多达1.5%^[14]；使HbA_1c达标率显著提升^[14-21]，最高达80%^[14]。同时，司美格鲁肽片剂可改善多重代谢因素：显著降低患者体重多达5.0kg，降低患者收缩压多达7mmHg^[18]，调节患者血脂谱。

图5. PIONEER系列研究司美格鲁肽片剂降糖效果概览

图6. PIONEER系列研究司美格鲁肽片剂减重效果概览

安全性方面：PIONEER系列研究显示司美格鲁肽片剂总体安全性良好。严重不良事件的发生率与对照组类似。最常见的不良反应为轻中度恶心，与注射司美格鲁肽类似。胃肠道不良反应基本呈一过性，恶心随时间推移而逐渐减少。在不联合胰岛素或磺脲类药物治疗时，司美格鲁肽片剂发生严重或确证低血糖比例非常低^[14-21]。

此外，为了验证司美格鲁肽片剂的心血管安全性，进行了一项心血管结局试验（CVOT），即PIONEER 6研究。结果显示：在短短15.9个月的治疗期间，与安慰剂组相比，司美格鲁肽片剂组不增加主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死）发生风险^{[19, 22]}，证实了司美格鲁肽片剂良好的心血管安全性。

图7. PIONEER 6研究证实司美格鲁肽片剂不增加MACE风险

专家寄语：

GLP-1RA自上市以来积累了大量的临床证据，其强效降糖、显著减重及改善多重代谢因素的疗效有目共睹，心血管及肾脏获益更是这类药物引领国内外指南变更的闪光点所在。司美格鲁肽片剂的I期药代动力学试验和PIONEER系列IIIa期临床试验数据证实了司美格鲁肽片剂在T2DM治疗中的有效性和安全性，目前已经在欧美多个国家上市。

作为一个中国医生，真诚希望这个具有划时代意义、引领治疗格局的药物能够尽快进入中国市场、造福更多中国患者。

参考文献

（上下滑动可查看）

1.Brayden, D.J., J. Gleeson, and E.G. Walsh, A head-to-head multi-parametric high content analysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells. Eur J Pharm Biopharm, 2014. 88(3): p. 830-39.

2.Buckley, S.T., et al., Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med, 2018. 10(467).

3.RV Overgaard presented on 2019 EASD, Barcelona, Spain

4.Granhall, C., et al., Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects with Renal Impairment. Clin Pharmacokinet, 2018. 57(12): p. 1571-1580.

5.Baekdal, T.A., et al., Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment. J Clin Pharmacol, 2018. 58(10): p. 1314-1323.

6.Nordisk, N., RYBELSUS? (semaglutide) tablets, for oral use 2. 2019.

7.Nordisk, N., SUMMARY OF Rybelsus 3 mg/7 mg/14 mg tablets CHARACTERISTICS. 2019.

8.Meier J et al. 1013–P. ADA 79th Scientific Sessions. June 09, 2019.

9.Baekdal, T.A., et al., A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2018. 14(8): p. 869-877.

10.Baekdal, T.A., et al., Effect of Oral Semaglutide on the Pharmacokinetics of Lisinopril, Warfarin, Digoxin, and Metformin in Healthy Subjects. Clin Pharmacokinet, 2019. 58(9): p. 1193-1203.

11.Baekdal TA et al. Poster 714. EASD 54th Annual Meeting. 1–5 October, 2018.

12.Hauge C et al. Poster SAT-140. ENDO 101st Annual Meeting and Expo. 23–26 March, 2019.

13.Jordy AB et al. Poster 713. EASD 54th Annual Meeting. 1–5 October, 2018.

14.Aroda, V.R., et al., PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2019. 42(9): p. 1724-1732.

15.Rodbard, H.W., et al., Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care, 2019. 42(12): p. 2272-2281.

16.Rosenstock, J., et al., Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019. 321(15): p. 1466-1480.

17.Pratley, R., et al., Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet, 2019. 394(10192): p. 39-50.

18.Mosenzon, O., et al., Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019. 7(7): p. 515-527.

19.Husain, M., et al., Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2019. 381(9): p. 841-851.

20.Pieber, T.R., et al., Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019. 7(7): p. 528-539.

21.Zinman, B., et al., Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care, 2019. 42(12): p. 2262-2271.

22.Husain, M., M. Donsmark, and S.C. Bain, Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Reply. N Engl J Med, 2019. 381(21): p. 2076-2077.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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