NSCLC免疫治疗的实践与优化

补阙拾遗，躬行实践
「特殊人群」的免疫治疗进展

KRAS突变人群：今年ASCO会议中公布了多项美国食品和药物管理局（FDA）的汇总分析结果，其中一则基于12项临床研究的FDA汇总分析比较了不同KRAS突变状态下的晚期NSCLC患者一线免疫治疗联合或不联合化疗的治疗结局。研究结果表明KRAS突变患者接受一线免疫联合化疗的生存获益与KRAS野生型患者相似，甚至数值上更优。这意味着对于KRAS突变患者，免疫联合化疗依然是首选治疗方案。该研究结果提示，未来靶向KRAS突变的药物倘若要冲击一线治疗，那么应设置免疫联合化疗作为对照组。这无疑给未来KRAS靶向药物的开发带来了更大的挑战^[1]。今年ASCO公布的另一项回顾性分析则提示，在非鳞NSCLC中，STK11缺失合并KRAS突变与较低的免疫治疗ORR和较短的中位PFS相关，且此类突变人群的PD-L1表达低于STK11野生型合并KRAS突变患者，但两者TMB并无显著差异。那么对于STK11合并KRAS突变患者，应该选择靶向治疗还是免疫联合化疗？目前仍然需要更多的临床研究数据^[2]。

老年人群：既往研究提示，老年患者可能面临免疫衰退（Immunological decline），表现为T细胞、B细胞和先天免疫细胞的免疫反应减弱。老年患者的免疫衰退可能损害肿瘤免疫监视机制，从而增加罹患癌症的风险^[3]。然而，另有研究指出，衰老带来的一部分免疫微环境变化可能有利于PD-1/L1的肿瘤治疗。如固有免疫细胞浸润数量随着年龄增加而显著增多，PD-1/CTLA-4的表达也似乎与年龄呈正相关^[4]。动物模型研究也提示，老年小鼠相比年轻小鼠对PD-1抑制剂反应更优，且老年小鼠体内的Treg细胞明显更低^[5]。今年ASCO上公布了一项针对帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%NSCLC患者的回顾性研究发现，与80岁的患者相比，≥80岁的患者对一线帕博利珠单抗治疗的ORR和PFS没有显著差异。但≥80岁患者的OS较短，这可能与≥80岁患者较低的二线治疗率有关（34.2% vs 55%）^[6]。Energy-GFPC 06-2015研究是一项开放标签、前瞻性随机对照Ⅲ期研究，旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合方案对比含铂双药化疗用于PS评分0-1的老年患者或PS2晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，主要终点是OS。该研究发现，对于所有人群，相比化疗组而言，免疫联合治疗组的OS有获益趋势，但未达到统计学意义[14.7个月 vs 9.9个月，HR=0.85（0.62-1.16），p=0.2978]，而对于PS0-1分的老年亚组，免疫治疗组的OS则明显优于化疗[22.6个月 vs 11.8个月，HR=0.63（0.42-0.95）]^[7]。

脑转移人群：脑转移是影响肺癌患者生存时间与生存质量的重要因素之一。SEER数据库的一项长期随访结果显示，在NSCLC中，肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%及12%^[8]。既往帕博利珠单抗针对晚期NSCLC的临床研究的汇总分析显示，无论是免疫单药还是免疫联合化疗，均可延长晚期NSCLC伴脑转移患者的PFS和OS^[9-10]。本次ASCO更新了ATEZO-BRAIN的研究结果。这是一项单臂Ⅱ期研究，主要纳入了初治Ⅳ期NSCLC伴有未经治疗脑转移的驱动基因阴性的非鳞癌患者。主要终点是安全性和研究者根据RECIST v1.1和RANO-BM标准评估的PFS。本次更新数据显示，受试者总体中位PFS达8.9个月（95%CI：6.7-13.8个月），颅内中位PFS达6.9个月（95%CI：4.7-11.9个月），总生存时间达11.8个月（95%CI：7.6-16.9个月），两年OS率达27.5%。安全性数据与既往公布的数据相似，未发现新的安全性信号^[11]。该Ⅱ期研究结果表明，对于未经治疗的NSCLC无症状脑转移患者采取免疫联合化疗治疗可能是一种有效的治疗策略。

自身免疫性疾病（AID）/病毒感染患者：大多数干预性临床研究中，都将合并有自身免疫病/携带HIV病毒感染的患者排除在外，因此，这部分患者的免疫治疗数据相对有限。伴有AID的肿瘤患者是否能安全的使用免疫治疗，一直以来颇具争议。今年ASCO报道了一项针对接受帕博利珠单抗治疗的伴有AID的多瘤种癌症患者的回顾性研究，结果显示接受帕博利珠单抗治疗的患者出现具有临床意义的AID发作的风险较低。irAE发生率方面，伴有AID的肿瘤患者与无AID的肿瘤患者相似^[12]。另一项研究则纳入了欧州和美国28个研究中心的至少接受了1个周期免疫检查点抑制剂治疗的300名伴HIV感染者的恶性肿瘤患者的数据。研究结果表明免疫检查点抑制剂在HIV病毒携带者中的抗肿瘤活性和耐受性良好，NSCLC队列患者的ORR为34%，整体人群中的irAE则为19%^[13]。

总体而言，随着大量真实世界数据以及针对特殊人群的临床试验结果不断公布，特殊人群的免疫治疗有了更多的证据支持，“特殊人群”将不再“特殊”。本次ASCO的多项研究数据提示，携带KRAS突变、老年患者、脑转移患者、AID患者、HIV感染者等“特殊”人群均可能从免疫治疗获益。临床应充分评估患者的治疗获益和存在风险，进行个体化的治疗决策。

有的放矢，精准优化
生物标志物的研究进展

本次ASCO公布的生物标志物相关研究内容亦不乏可圈可点之处。既有对现有免疫治疗疗效预测体系的逐步完善，也有对新技术、新思路的深入挖掘和思考。

PD-L1：一直以来，PD-L1都是NSCLC治疗实践中应用最广泛的生物标志物。早在2019年第一版NSCLC NCCN指南里，PD-L1检测就由2A类上升至1类推荐，与EGFR，ALK，ROS1等检测具有同等地位。在帕博利珠单抗的药物开发路径中，从KEYNOTE-001研究确定PD-L1染色的cut-off值，到KEYNOTE-024/042研究基于PD-L1表达状态的前瞻性疗效验证，均显示出PD-L1作为免疫治疗NSCLC生物标志物的可行性与易用性。对于不同PD-L1表达人群，既往NSCLC免疫治疗相关研究中更多的着眼于免疫治疗（±化疗）与化疗的之间对比，而免疫联合化疗与免疫单药孰优孰劣，仍然缺乏相关数据支持。2021年的ASCO会议上的FDA汇总分析提示，对于PD-L1表达1%-49%的人群，免疫联合化疗优于免疫单药治疗^[14]。本次ASCO的FDA汇总分析^[15]以及一项的回顾性分析^[16]均比较了免疫联合化疗与免疫单药一线治疗PD-L1≥50%NSCLC患者的治疗结局。两项研究结果均提示，对于PD-L1≥50%的晚期NSCLC人群中一线免疫联合化疗或免疫单药治疗，OS获益无显著差异。

从检测的角度来看，PD-L1仍存在一定局限性。一方面，检测标本获取依赖于手术、穿刺活检等侵入性检查手段。另一方面，免疫组化结果判读主要通过人为及半定量判断，具有一定主观性。本次ASCO上报道了一项采用循环基质细胞的PD-L1表达水平预测PD-1/L1治疗疗效晚期NSCLC的前瞻性研究。研究结果表明，接受免疫治疗的循环基质细胞的PD-L1高表达患者的PFS（HR=3.19，p=0.0112）和OS（HR=2.37，p=0.0809）显著更优^[17]。这意味着采用无创检测获取的循环基质细胞PD-L1表达状态对于免疫治疗的疗效同样具有一定预测作用。另一项关于将人工智能（AI）用于辅助PD-L1的表达诊断的研究则提示，在AI的帮助下，TPS评分的总体准确度已从当前的0.799（95%CI：0.764–0.836）提升为0.832（95%CI：0.796–0.869）（P=0.004）。同时，AI辅助读片显著降低了读片的所需时间（174.6秒 vs 223.8秒，P=0.008）。进一步提高了PDL1检测效率^[18]。

ctDNA：ctDNA作为近年来广受关注的生物标志物，其潜在临床价值贯穿整个肺癌疾病的诊疗过程，包括筛查和早期诊断、最小残留疾病检测、预后判断、基因组分析、识别耐药机制和跟踪肿瘤特征改变。ctDNA检测技术的逐步完善，标志着液体活检的时代的到来，肿瘤疾病复发的无创性实时监测也成为可能。吴一龙教授团队于今年5月发表于Cancer discovery上的研究结果证实了ctDNA-MRD检测在手术后的NSCLC患者中的预后价值，ctDNA-MRD持续阴性的患者可能代表了潜在的治愈人群^[19]。今年ASCO上公布的BTCRC LUN 16-081试验中的ctDNA分析结果提示，在同步放化疗后，免疫巩固治疗前、治疗中、治疗后的检出ctDNA均与较差的生存结局密切相关^[20]。

多组学、多模态分析：恶性肿瘤异质性极高，瘤间、瘤内以及肿瘤免疫微环境均存在着巨大的差异，采用单一维度的生物标志物预测治疗结局，往往意味着“盲人摸象”，如何整合患者的影像学/病理学/分子生物学等多维度数据，对患者的治疗结局进行综合判断及预测是当前生物标志物相关研究的重要挑战。本次ASCO报道了一项将影像学、病理学和基因组学特征整合的多模态预测模型用于预测PD-1/L1的疗效预测的临床研究。该研究将患者影像/病理/分子特征由对应学科专家进行人工标记，并采用神经网络机器学习的手段将以上特征进行整合，用以构建多模态疗效预测模型。研究结果显示，该多模态模型的预测准确度更高（AUC=0.80，95% CI 0.74-0.86），优于其他单模态模型^[21]。尽管只是一个较早期的概念验证性质的研究，离临床的实际应用还有一段距离，但近期越来越多的研究提示利用机器学习开发的多模态预测模型相对于单一维度的传统预测方式已表现出明显优势。多组学、多模态的预测模型开发，已然成为未来生物标志物探索的重点研究方向之一。

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