在研乙肝新药：研究进展汇总（一）|EASL2022
导读
2022年欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）即将于6月22日-26日在英国伦敦召开。本次会议公布了多项慢性乙型肝炎（CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍EDP-514、GST-HG141和ALG-020572的研发进展，具体如下所述。
EDP-514：在病毒学抑制CHB患者中进行的为期28天1b期研究数据公布
（摘要号：SAT390）
研究背景
EDP-514是一种新型的II类乙型肝炎病毒（HBV）核心抑制剂，在HBV小鼠模型中使病毒载量降低4-log。1b期研究评估了EDP-514多次递增剂量（MAD）在经核苷（酸）类似物（NUC）治疗获得病毒学抑制的CHB患者中的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。
研究方法
本项1a/b期、随机、双盲、安慰剂对照研究分两部分进行。在第1部分中，健康成人受试者接受EDP-514或安慰剂单次或多次递增剂量给药。在第2部分中，经NUC治疗获得病毒学抑制的非肝硬化、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性或阴性受试者以3:1的比例接受EDP-514或安慰剂治疗（24例受试者分为3个队列：200 mg组、400 mg组和800 mg组），持续28天。
研究结果
入组的24例受试者主要为男性（63%）、亚洲人（67%）、HBeAg阴性（88%），接受替诺福韦治疗（92%），平均年龄为45岁，平均体重指数（BMI）为27 kg/m2。
除1例出现中度腹痛事件（200 mg组）导致停药和1例对芦荟乳膏出现重度过敏反应（800 mg组）外，所有治疗期间出现的不良事件（TEAE）（n=20）均为轻度。无其他3级TEAE或任何严重不良事件（SAE）。未观察到有临床意义的实验室检查异常、肝功能检查升高或临床相关的心电图（ECG）或生命体征变化。
EDP-514的PK支持每日一次（QD）给药，谷浓度约为paEC50的21倍。在28天治疗期间，HBV DNA仍检测不到，未报告病毒学失败或突破。在第28天，在EDP-514组中观察到HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的HBV RNA最大降幅分别为2.3 log和2.8 log，而安慰剂组为1.2 log。HBeAg、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）无明显变化。
研究结论
在经NUC治疗获得病毒学抑制的CHB患者中，EDP-514治疗28天安全且耐受性良好，显示时间线性PK支持QD给药，浓度为paEC50的21倍，并导致更高log的HBV RNA降低，在接受EDP-514的HBeAg阳性患者中观察到最高降幅达2.8 log。
GST-HG141在CHB受试者中的安全性、PK和抗病毒活性评估
（摘要号：SAT423）
研究背景
GST-HG141是一种新型HBV衣壳蛋白装配调节剂，其在健康受试者中的安全性、耐受性和PK之前已有报道。本研究旨在评估GST-HG141多次给药在CHB患者中的安全性、PK和抗病毒活性。
研究方法
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增Ib期研究。未接受干扰素或NUC治疗（分别12或6个月）、HBeAg阳性或阴性（血清HBV DNA分别≥2×105或≥2×104IU/mL）的CHB患者接受GST-HG141（25、50和100 mg口服，BID给药），持续28天。每个队列中的10例患者随机接受药物或安慰剂治疗（4:1）。
使用经验证的LC-MS/MS方法定量测定血浆中的GST-HG141。使用WinNonlin 8.3软件计算PK参数。使用定量实时PCR测定血清HBV DNA和HBV pgRNA，通过ELISA方法测定血清HBV抗原。
研究结果
25、50或100 mg的GST-HG141 BID给药28天的耐受性良好。未报告SAE或不良事件（AE）数量呈剂量相关性增加。未发生导致治疗中止的TEAE。
观察到血清HBV DNA快速且稳健下降（25、50和100 mg剂量组的中位数分别为2.9、3.3和3.5 log10IU/ml）。在治疗第29天，所有剂量组的血清HBV pgRNA水平下降中位数为2.2 log10U/ml，100 mg剂量组的最大下降中位数为2.40 log10U/ml。
未观察到病毒学突破。未观察到血清HBsAg、HBeAg或HBcrAg有统计学意义的下降。但接受药物治疗的患者血清HBeAg和HBcrAg有下降趋势。血浆GST-HG141暴露与剂量成比例增加。给药28天后观察到中度蓄积（平均值1.67-2.38）。
研究结论
25、50或100 mg的GST-HG141 BID口服给药28天安全且耐受性良好。其可使血清HBV DNA快速、稳健和剂量依赖性下降，血清HBV pgRNA水平也显著下降。血浆GST-HG141暴露几乎与剂量成正比。因此，GST-HG141治疗CHB的进一步临床研发是有必要的。
ALG-020572单次剂量递增给药在健康受试者中的安全性、耐受性和PK评估
（摘要号：SAT343）
研究背景
ALG-020572是一种旨在降低HBsAg的反义寡核苷酸，本研究旨在评估ALG-020572在CHB受试者中的安全性、耐受性、PK和抗病毒活性。
研究方法
这是一项双盲、随机、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，分两部分进行。第1部分纳入8例健康受试者（包括至少4例亚洲患者），以3:1的比例随机接受ALG-020572或安慰剂单次剂量递增皮下（SC）给药。第2部分计划纳入8例CHB受试者，以3:1的比例随机接受ALG-020572或安慰剂多次剂量递增SC给药。在整个研究期间进行安全性评估、病毒标志物（第2部分）和采集血浆/尿液PK样本。
研究结果
在第1部分中，前2个队列的健康受试者接受了单次50或150 mg SC剂量的ALG-020572或安慰剂。受试者的平均年龄为28岁，94%为男性，50%为亚洲人。
ALG-020572耐受性良好。未发生SAE或剂量限制性毒性，除1例出现注射部位压痛（2级）外，所有TEAE的严重程度均为轻度。所有治疗期间出现的实验室检查异常均≤2级。未报告具有临床意义的体格检查、生命体征或ECG异常。
血浆ALG-020572暴露在50-150 mg之间以略高于剂量比例的方式增加，具有低至中度变异性。ALG-020572表现为快速吸收、高分布容积、高血浆清除率和低尿排泄。在亚裔和非亚裔受试者之间未观察到安全性或PK差异。根据观察到的暴露情况和非临床研究，预计ALG-020572剂量≥150 mg在CHB受试者中具有抗病毒活性。
研究结论
ALG-020572在健康受试者中单次SC给药高达150 mg时安全且耐受性良好，具有可预测的PK特性。
参考文献：
1.Feld J, Lawitz E, Nguyen TT, et al. EDP-514, a novel pangenotypic class II hepatitis B virus core inhibitor: final results of a 28-day phase 1b study in nuc-suppressed chronic hepatitis B patients. EASL 2022. Abrasts SAT390.
2.Mai J, Zhang H, Wu M, et al. Safety, pharmacokinetics and antiviral activity of GST-HG141, a hepatitis B virus capsid assembly modulator, in subjects with chronic hepatitis B. EASL 2022. Abrasts SAT423.
3.Gane EJ, Yuen MF, Schwabe C, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of single ascending doses of ALG-020572, a GalNAc-conjugated antisense oligonucleotide, in healthy subjects. EASL 2022. Abrasts SAT343.